Синдром Кляйнфельтера

СИНДРОМЫ, СВЯЗАННЫЕ С АНОМАЛИЯМИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ

Синдром кошачьего крика

При синдроме кошачьего крика (частичной моносомии по короткому плечу хромосомы 5 - 5p-) цитогенетически в большинстве случаев выявляют делецию с утратой фрагмента короткого плеча хромосомы 5. Установлено, что для развития синдрома важна не величина утраченного фрагмента, а конкретный фрагмент хромосомы - 5p(15.1-15.2).

У детей с данной хромосомной аномалией отмечают необычный плач, напоминающий кошачье мяуканье (крик), что послужило причиной названия синдрома. "Кошачий крик" вызван изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки). Характерны изменения мозгового черепа и лица: лунообразное лицо, микроцефалия, маленькая нижняя челюсть. Глаза широко расставлены (гипертелоризм), разрез глаз антимонголоидный (наружный край глаза расположен ниже внутреннего), есть эпикант. Из пороков внутренних органов наиболее часты нарушения поворота кишечника и дисплазия тимуса. Типична выраженная задержка умственного и физического развития.

Синдром Шерешевского-Тёрнера (45Х0)

Частота синдрома Шерешевского-Тёрнера составляет 1:2500-1:5000 живорождённых девочек. Живыми рождается не более 5% зародышей с моносомией Х, остальные погибают на стадии эмбрионального развития. Только 50% случаев синдрома Шерешевского-Тёрнера обусловлены истинной моносомией - 45Х0, 10% - изохромосомой 46ХI (Хq), делециями короткого или длинного плеча Х-хромосомы, в остальных случаях наблюдают мозаицизм.

Основные внешние проявления синдрома Шерешевского-Тернера: низкий рост, крыловидная складка на шее, низкая граница роста волос, лимфатический отёк кистей и стоп. В старшем возрасте отмечают недостаточное развитие вторичных половых признаков, большинство больных имеет первичную аменорею, бесплодие.

Пороки внутренних органов: наиболее характерны пороки сердца (коарктация аорты, открытый артериальный проток), почек (подковообразная почка, гипоплазия почек, гидронефроз), дисгенезия половых желёз. При мозаицизме клиническая картина синдрома стёрта.

Частота синдрома Кляйнфельтера (ХХY и другие варианты полисомии) у мальчиков - 1:1000. Начиная с пубертатного возраста, у мальчиков происходит задержка полового развития, связанная с недоразвитием яичек. Характерно бесплодие, вызванное азооспермией. Патоморфологически определяют дисгенезию семенных канальцев. Чем больше Х-хромосом, тем клиническая картина более выражена.

Другие заболевания, связанные с аномалиями половых хромосом

Синдром XYY выявляют у 1 из 1000 живорождённых мальчиков. Характерны незначительные фенотипические изменения: лишь высокий рост пациентов и высокая частота образования кожных угрей.

Трипло - ХХХ и полисомии по Х - хромосоме. Частота среди новорождённых девочек составляет 1:1000. У женщин с кариотипом ХХХ нет отклонений в половом развитии, их репродуктивная функция не нарушена, хотя риск спонтанных абортов повышен. Физическое развитие пациенток нормальное. Риск умственной отсталости возрастает с количеством лишних хромосом. Так, женщины с кариотипом 47ХХХ имеют нормальное умственное развитие, а женщины с кариотипом 49ХХХХХ страдают умственной отсталостью.

Гипотеза М. Лайон. Как известно, особи женского пола наследуют Х-хромосомы от отца и матери, а особи мужского пола - только от матери, т.е. мужчины гомозиготны по генам в Х-хромосоме. М. Лайон выдвинула гипотезу об отсутствии у женщин генетической активности одной из Х-хромосом, пребывающей в гетеропикнотическом состоянии в виде компактной глыбки гетерохроматина (половой хроматин, или тельце Бара). Согласно этой гипотезе, женщины, гетерозиготные по Х-сцепленным генам, имеют мозаичный фенотип: у одних клеток - нормальный фенотип, у других - мутантный.

Правильность этого предположения продемонстрирована у многих млекопитающих и человека. Так, среди эритроцитов женщин, гетерозиготных по гену недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы обнаружено два типа клеток - ферментативно активных и ферментативно неактивных (мутантных). Многочисленные цитологические и биохимические исследования подтвердили гипотезу М. Лайон и позволили описать сам процесс, названный лайонизацией Х-хромосомы особей женского пола. Компенсация дозы Х-сцепленных генов (у женщин - две дозы, у мужчин - одна) достижима путём инактивации одной из родительских Х-хромосом в раннем эмбриональном периоде во всех соматических клетках. Инактивированные Х-хромосомы превращаются в плотно конденсированные тельца, расположенные по периферии ядра. Ферменты транскрипции генов не могут выполнять свою функцию на конденсированном хроматине, поэтому происходит выравнивание дозы функционирующих генов у мужчин и женщин. Инактивация носит случайный характер, т.е. равновероятный для Х-хромосомы отцовского и материнского происхождения. Гетеропикнотическое состояние одной из Х-хромосом передаётся дочерним соматическим клеткам во всех последующих клеточных поколениях. У лиц с полисомией по Х-хромосоме инактивированы все хромосомы, кроме одной.

Синдром ломкой хромосомы Х (синдром Мартина-Белла).Основные проявления синдрома - умственная отсталость, черепно-лицевые аномалии, макроорхизм. При культивировании клеток таких пациентов на средах с недостатком фолатов на длинном плече Х-хромосомы можно обнаружить разрывы или пробелы, что послужило источником названия данного синдрома. Наследование данного синдрома не соответствует классическому. Синдром Мартина-Белла в 2 раза чаще наблюдают у мужчин, чем у женщин. Заболевание связано со своеобразной мутацией гена FMR 1. Его нетранслируемая 5'-область содержит повтор CGG, у нормального индивидуума его длина составляет 2-50 триплетов. У больных с синдромом ломкой Х-хромосомы число копий повтора превышает 230 и (полная мутация). Полная мутация возникает не сразу. Сначала возникает премутация с числом повторов 50-230. Носители премутации (и мужчины, и женщины) клинически здоровы. Премутация может стать полной мутацией во время созревания женских половых клеток (но не мужских). Все мужчины с полной мутацией имеют клинические проявления синдрома. У женщин проявления наблюдают только в 50% случаев, что, вероятно, связано с эффектом лайонизации.

Гермафродитизм -наличие у индивидуума признаков обоих полов. Гермафродитизм бывает истинным и ложным.

• Истинный гермафродитизм - наличие в организме одновременно мужских и женских половых желёз. Заболевание развивается при обязательном присутствии двух Х-хромосом и Y-хромосоме либо в части клеток (мозаицизм), либо в результате транслокации. У таких пациентов в половых железах обнаруживают ткань как яичника, так и яичка (ovotestes). В других случаях на одной стороне расположено яичко, на другой - яичник.

• Ложный гермафродитизм - наличие в организме только женских или только мужских половых желёз, при этом наружные половые органы развиты соответственно противоположному полу или неопределённы.