Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (болезнь Гирке)

Нарушение метаболизма пуриновых нуклеотидов

Ураты значительно более растворимы, чем мочевая кислота: так, в моче с рН 5,0, когда мочевая кислота не диссоциирована, ее растворимость в 10 раз меньше, чем в моче с рН 7,0, при котором основная часть мочевой кислоты представлена солями. Реакция мочи зависит от состава пищи, но, как правило, она слабокислая, поэтому большинство камней в мочевыводящей системе - кристаллы мочевой кислоты.

Синдром Лёша-Нихена - тяжёлая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой, и проявляется только у мальчиков.

Болезнь вызвана полным отсутствием активности гипоксантин-гуанинфоефорибозилтранс-феразы и сопровождается гиперурикемией с содержанием мочевой кислоты от 9 до 12 мг/дл, что превышает растворимость уратовпри нормальном рН плазмы. Экскреция мочевой кислоты у больных с синдромом Лёша-Нихена превышает 600 мг/сут и требует для выведения этого количества продукта не менее 2700 мл мочи.

У детей с данной патологией в раннем возрасте появляются тофусы, уратные камни в моче-выводящих путях и серьёзные неврологические отклонения, сопровождающиеся нарушением речи, церебральными параличами, снижением интеллекта, склонностью к нанесению себе увечий (укусы губ, языка, пальцев).

В первые месяцы жизни неврологические расстройства не обнаруживаются, но на пелёнках отмечают розовые и оранжевые пятна, вызванные присутствием в моче кристаллов мочевой кислоты. При отсутствии лечения больные погибают в возрасте до 10 лет из-за нарушения функции почек.

Полная потеря активности аденинфосфорибозилтрансферазы не столь драматична, как отсутствие гипоксантин-гуанинфосфорибозилгрансферазы, однако и в этом случае нарушение повторного использования аденина вызывает гиперурикемию и почечнокаменную болезнь, при которой наблюдается образование кристаллов 2,8-дигидроксиаденина.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы (болезнь Гирке)

Недостаточность этого фермента приводит к невозможности превращения глюкозо-6-фосфата в глюкозу, что сопровождается накоплением гликогена в печени и почках.

Болезнь Гирке характеризуется генетически обусловленной почти полной неспособностью клеток продуцировать глюкозо-6-фосфатазу — ключевой фермент как гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Поступление глюкозы в организм с пищей, являющееся нормальным возмущающим процессом, в принципе дает возможность поддерживать в крови нормальный уровень глюкозы, однако для этого поступление пищи, содержащей глюкозу, должно быть практически непрерывным. В реальных условиях существования, то есть при отсутствии непрерывного поступления глюкозы, в здоровом организме депонируется и при необходимости используется гликоген, образующийся при ее полимеризации.

Первичное нарушение происходит на генетическом уровне. Оно состоит в полной или почти полной неспособности клеток продуцировать глюкозо-6-фосфатазу, обеспечивающую отщепление свободной глюкозы от глюкозо-6-фосфата. В результате этого гликогенолиз прерывается на уровне глюкозо-6-фосфата и дальше не идет (причинная связь 1-го порядка). Дефосфорилирование с участием глюкозо-6-фосфатазы является ключевой реакцией не только гликогенолиза, но и глюконеогенеза, который, таким образом, при болезни Гирке также прерывается на уровне глюкозо-6-фосфата (еще одна причинная связь 1-го порядка). Возникновение устойчивой гипогликемии, которая в реальных условиях неизбежна из-за непоступления в кровь глюкозы как конечного продукта гликогенолиза и глюконеогенеза (причинные связи 2-го порядка), в свою очередь приводит к постоянной повышенной секреции глюкагона как стимулятора гликогенолиза (причинная связь 3-го порядка). Глюкагон, однако, в условиях прерывания этого процесса способен лишь без пользы для организма непрерывно стимулировать его начальные стадии (причинная связь 4-го порядка).

Причинные связи 1-го порядка и оба патологических явления 1-го порядка свойственны только болезни Гирке. Гипогликемия как патологическое явление 2-го порядка отнюдь не свойственна только болезни Гирке. Поэтому для этой болезни неспецифичны и связанные с гипогликемией явления: устойчивая повышенная секреция глюкагона, устойчивое развитие начальных стадий гликогенолиза. К причинным связям 2-го порядка относятся и связи, вызывающие накопление в организме глюкозо-6-фосфата. Само по себе накопление этого вещества свойственно не только болезни Гирке. Совокупность же причинных связей 2-го порядка, обусловливающих одновременно и устойчивую гипогликемию, и накопление глюкозо-6-фосфата, свойственна только болезни Гирке.

Помимо уже указанной причинной связи 3-го порядка, имеются еще две аналогичные связи: связь, вызывающая устойчивое увеличение содержания в крови молочной кислоты, и связь, вызывающая необратимыйгликогенолиз. Повышение уровня молочной кислоты в крови не характерно только для болезни Гирке. Необратимый гликогенез также неспецифичен для болезни Гирке, он свойствен самым различным формам гликогенозов. Тем не менее совокупность всех патологических явлений, вызываемых причинными связями 3-го порядка, свойственна только болезни Гирке и никакой другой.

Подагра - заболевание, которое характеризуется отложением в различных тканях организма кристаллов уратов в форме моноурата натрия или мочевой кислоты. В основе возникновения лежит накопление мочевой кислоты и уменьшение её выделения почками, что приводит к повышению концентрации последней в крови (гиперурикемия). Клинически подагра проявляется рецидивирующим острым артритом и образованием подагрических узлов — тофусов. Чаще заболевание встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает распространённость заболевания среди женщин, с возрастом распространённость подагры увеличивается.

Факторы развития заболевания

Существует целый ряд факторов риска, способствующих возникновению и развитию подагры у определённых лиц.

К факторам риска развития подагры относят артериальную гипертонию, гиперлипидемию, а также:

- повышенное поступление в организм пуриновых оснований, например, при употреблении большого количества красного мяса (особенно субпродуктов),некоторых сортов рыбы, кофе, какао,чай, шоколада, гороха, чечевицы, алкоголя (особенно пива). [источник не указан 239 дней]);

- увеличение катаболизма пуриновых нуклеотидов (например, при противоопухолевой терапии; массивномапоптозе у людей с аутоиммунными болезнями);

- торможение выведения мочевой кислоты с мочой (например, при почечной недостаточности);

- повышенный синтез мочевой кислоты при одновременном снижении выведения её из организма (например, при злоупотреблении алкоголем, шоковых состояниях, гликогенозе с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы).

Полная естественная эволюция подагры проходит четыре стадии:

- бессимптомная гиперурикемия,

- острый подагрический артрит,

- межкритический период

- хронические подагрические отложения в суставах.

Нефролитиаз может развиться в любой стадии, кроме первой. Наблюдается постоянно повышенная концентрация мочевой кислоты в плазме крови и в моче; воспаление суставов по типу моноартритов, что сопровождается сильной болью и лихорадкой; уролитиаз и рецидивирующие пиелонефриты, завершающиеся нефросклерозом и почечной недостаточностью.

 Выделяют первичную и вторичную подагру. Вторичной подагра признается тогда, когда она является лишь одним из синдромов другого заболевания, при котором по тем или иным причинам (врожденным или приобретенным) возникают нарушения метаболизма мочевой кислоты. В случае первичной подагры каких-либо других заболеваний, которые могли бы вызвать ее, не обнаруживается.

Вторичная гиперурикемия обусловлена увеличением скорости биосинтеза пуринов, гликогеновой болезнью I типа, миело - и лимфопролиферативными нарушениями, гемолитической анемией, талассемией, некоторыми гемоглобинопатиями, пернициозной анемией, инфекционным мононуклеозом и некоторыми карциномами. Уменьшение экскреции мочевой кислоты возникает вследствие почечных причин, лечения диуретиками, рядом других медикаментов, снижения объема и конкуренции органических кислот (при кетозе голодания, диабетическомкетоацидозе и лактатацидозе).

Лечение гиперурикемии. Основным препаратом, используемым для лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог гипоксантина. Аллопуринол оказывает двоякое действие на обмен пуриновых нуклеотидов:

- ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты. Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксанти-ну, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию;

- с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол может превращаться в нуклеотид по "запасному" пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозилтрансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов denovo.

 При лечении аллопуринолом детей с синдромом Лёша-Нихена удаётся предотвратить развитие патологических изменений в суставах и почках, вызванных гиперпродукцией мочевой кислоты, но препарат не излечивает аномалии в поведении, неврологические и психические расстройства.

Гипоурикемия.

Гипоурикемия и возросшая экскреция гипоксантина и ксантина может быть следствием недостаточности ксантиноксидазы, вызванной нарушениями в структуре гена этого фермента, либо результатом повреждения печени.