2018-02-20
2781(с) проф. Е.И.Кононов 1 лекция
1.1. Регуляция метаболизма - непременное условие
существования живых систем
Метаболизм представляет собой единую систему тесно связанных
между собой метаболических путей, допускающую переключение потока
вещества с одного метаболического пути на другой в узловых пунк-
тах метаболизма. Нарушение работы одного из звеньев этой системы
- какого-либо метаболического пути - неизбежно будет сопровож-
даться изменениями в функционировании всей системы. Для того,
чтобы такая система была устойчива, возникающие в ней возмущения
должны затухать, нивелироваться. В противном случае эти возмуще-
ния будут приводить к дезорганизации функционирования всей систе-
мы, что для живых организмов означает не что иное, как смерть.
С другой стороны, любой живой объект, будь это отдельная
клетка или целый организм, существует в постоянно изменяющихся
условиях внешней среды: меняется характер питания, во внутреннюю
|
|
|
среду поступают различные ксенобиотики или микроорганизмы, меня-
ется температура среды обитания и др.; меняется также функцио-
нальная активность отдельных органов и организма в целом. Таким
образом, живая система существует в условиях постоянного воздейс-
твия различных возмущающих факторов, вызывающих изменения в ходе
метаболических процессов. Поэтому любой живой организм может су-
ществовать лишь при наличии у него эффективных механизмов регуля-
ции собственного метаболизма, своевременно корректирующих возни-
кающие возмущения, обеспечивающих устойчивость всей системы, ее
жизнеспособность.
Особенно сложными механизмы регуляции должны быть у многок-
леточных организмов, так как они должны управлять не только мета-
болизмом каждой конкретной клетки, что присуще и одноклеточным
живым существам, но и синхронизировать работу всех клеток орга-
низма; более того эти регуляторные механизмы должны обеспечивать
синхронную перестройку метаболизма во всех клетках в ответ на ме-
няющиеся условия существования.
Регуляция обменных процессов должна осуществляться по трем
основным параметрам:
а) по интенсивности потока метаболитов,
б) по направлению потока вещества,
в) по времени.
Регуляция метаболизма по интенсивности потока метаболитов
крайне важна при переходе органов и тканей или организма в целом
от одного функционального состояния к другому. Так, переход чело-
века от состояния покоя к состоянию с высокой физической актив-
ностью (например, старт спортсмена - спринтера) может совершать-
|
|
|
ся в течении секунд и даже доли секунд. При этом расход энергии
возрастает в десятки раз, что сопровождается и резким ускорением
метаболических процессов, обеспечивающих выработку необходим ко-
личеств энергии.
Многие соединения в клетках могут быть использованы в раз-
личных метаболических путях, в особенности это касается узловых
метаболитов. Преобладающее направление использования того или
иного метаболита определяется опять-таки функциональным состояни-
ем органа, ткани или организма в целом. Так, ацетил-КоА в клетках
может использоваться или как "энергетическое топливо", окисляясь
в цикле Кребса, или же как исходный субстрат для синтеза высших
жирных кислот с их последующим включением в резервные триглицери-
ды. В зависимости от функциональной нагрузки ацетил-КоА будет ис-
пользоваться по разным направлениям: в условиях высокой функцио-
нальной нагрузки он будет преимущественно окисляться, в то время
как при переходя в состояние покоя он будет использоваться в ос-
новном для синтеза высших жирных кислот. Этот переключения нап-
равления использования ацетил-КоА осуществляется за счет работы
регуляторных механизмов.
Поток метаболитов по сопряженным метаболическим путям должен
быть скоординирован во времени. Так, активация процессов трансде-
заминирования, являющаяся непременным условием активации глюко-
неогенеза, сопровождается увеличением продукции аммиака, который
необходимо обезвредить, переводя его в мочевину. Таким образом,
работа всех 3 процессов: глюконеогенеза из аминокислот, трансдеза-
минирования и синтеза мочевины должна быть синхронизированной.
Точно также репликация ДНК должна сопровождаться и усилением син-
теза гистонов и других ядерных белков, обеспечивающих компактиза-
цию новосинтезированной молекулы ДНК. Еще пример: усиленная мы-
шечная работа, сопровождающаяся накоплением лактата в крови,
должна сопровождаться активацией процессов утилизации лактата в
печени, в противном случае возникает угроза развития лактатацидо-
за. Естественно, что эта координация работы различных метаболи-
ческих процессов осуществляется за счет работы регуляторных меха-
низмов.
Все регуляторные механизмы, работающие в организме можно
разделить на два уровня:
1. Механизмы, обеспечивающие регуляцию на уровне отдельных
клеток или внутриклеточные регуляторные механизмы.
2. Механизмы, обеспечивающие регуляцию обменных процессов на
уровне целого организма - надклеточные регуляторные механизмы.
Каждый из этих уровней может быть разделен на подуровни.
Так, в рамках внутриклеточного уровня регуляции могут быть выде-
лены подуровни:
- подуровень отдельных химических реакций,
- подуровень метаболических путей,
- подуровень клеточных органелл,
- подуровень сети метаболических путей.
А надклеточный уровень регуляции может быть разделен на подуровни:
- подуровень той или иной ткани
- подуровень того или иного органа
- подуровень системы органов
- подуровень целого организма.
1.2. Регуляция метаболизма на уровне клеток
Регуляторные механизмы, работающие на уровне клеток можно
условно разделить на механизмы неспецифической регуляции их мета-
болизма и механизмы специфической регуляции.
1.2.1. Механизмы неспецифической регуляции клеточного метаболизма
К механизмам неспецифической регуляции могут быть отнесены,
во-первых, изменение концентрации соединений в среде, окружающей
клетку. Так, концентрация глюкозы в крови, а соответственно, и в
межклеточной жидкости, может изменяться в норме в 2 раза, содер-
|
|
|
жание жирных кислот - в несколько раз, а содержание ацетоновых
тел при голодании может возрастать в десятки раз. Увеличение
внеклеточной концентрации этих соединений ведет к повышению их
содержания в клетках и к увеличению потока метаболитов по соот-
ветствующим метаболическим путям уже в силу того, что скорость
катализируемых ферментами реакции увеличивается при увеличении
концентрации субстратов. Собственно именно на этот эффект расчиты-
вают медики, вводя парэнтерально раствор глюкозы ослабленным
больным.
Во-вторых, к неспецифическим механизмам регуляции метаболизма
относится изменение температуры. Безусловно, температура тела у
здорового человека практически постоянна, однако не следует забы-
вать, что при заболеваниях она может достигать 410С, т.е. повы-
шаться на 4-5о, что увеличивает эффективность ферментативного ка-
тализа минимум в 1,5 раза, следствием чего будет интенсификация
обменных процессов. Снижение температуры, наоборот, приводит к
замедлению метаболизма, что используется иногда в хирургии при
проведении операций на органах с временным отключением в этих ор-
ганах кровообращения. Замедление метаболизма в клетках. тканях
или органах в условиях пониженных температур используется при
консервации органов с целью их последующей пересадки.
Вопрос о использовании клеткой изменений рН как механизма ре-
гуляции метаболизма остается открытым. Безусловно, при развитии
ацидоза в организме сдвиг рН оказывает влияние на ход метаболи-
ческих процессов, поскольку активность ферментов сильно зависит
от рН. В то же время в клетках имеются буферные системы, позволя-
ющие корректировать внутриклеточную концентрацию ионов водорода.
С другой стороны, при работе цепи дыхательных ферментов создается
трансмембранный градиент ионов водорода с их накоплением в меж-
мембранном пространстве митохондрий. Используется ли возможность
такого локального накопления ионов водорода в конкретном компарт-
менте клетке для регуляции активности ферментов хотя бы в преде-
|
|
|
лах этого компартмента - до настоящего времени не известно, хотя
в принципе такой регуляторный механизм не исключен.
Перечисленные варианты регуляции клеточного метаболизма носят
неспецифический характер, поскольку речь идет о действии факто-
ров, изменяющих активность многих ферментов, и скорее влияющих на
уровень клеточного метаболизма в целом.
1.2.2. Специфические механизмы регуляции метаболизма клеток.
К более специфическим механизмам регуляции клеточного мета-
болизма относятся:
а.Изменение активности ферментов;
б.Изменение количества ферментов;
в.Изменение проницаемости клеточных мембран.
1.2.2.1. Изменение активности ферментов
Изменение активности имеющихся в клетке ферментов относится
к механизмам экстренной или срочной регуляции метаболизма, пос-
кольку метаболический ответ клетки формируется на базе уже имею-
щихся в клетке ферментов только за счет изменения их функциональ-
ной активности. Переход же ферментов из одного функционального
состояния в другое занимает минуты и даже секунды. Второй важной
особенностью этих механизмов является обратимость их действия,
что крайне важно для возврата клетки к исходному состоянию. Фер-
менты, активность которых может изменяться в зависимости от пот-
ребности клеток, получили название регуляторных ферментов.
Изменение активности регуляторных ферментов может происхо-
дить в клетке с участием трех основных механизмов:
а) аллостерической модуляции,
б) ковалентной модификации,
в) белок-белкового взаимодействия.
а). Аллостерическая модуляция
При аллостерической модуляции регуляторный фермент имеет в
своей структуре один или несколько аллостерических центров, спо-
собных высоко избирательно взаимодействовать с низкомолекулярными
соединениями - аллостерическими модуляторами. В результате этого
взаимодействия изменяется конформация белка-фермента, в том числе
несколько изменяется и структура активного центра, что сопровож-
дается изменением эффективности катализа. Если каталитическая ак-
тивность фермента при этом возрастает, мы имеем дело с аллостери-
ческой активацией; если же активность фермента падает, то речь
идет об аллостерическом ингибировании. Связывание аллостерическо-
го модулятора с аллостерическим центром фермента идет за счет
слабых взаимодействий, поэтому оно легко обратимо: при снижении
концентрации модулятора в среде окружения комплекс фермент-моду-
лятор диссоциирует и фермент восстанавливает свою исходную кон-
формацию, а следовательно, и каталитическую активность.
В качестве аллостерических модуляторов в клетке выступают
обычно промежуточные метаболиты или конечные продукты того или
иного метаболического пути. Наиболее часто встречается вариант
аллостерической регуляции, известный под названием ретроингибиро-
вания или ингибирования по принципу отрицательной обратной связи.
В этом случае конечный продукт метаболического пути ингибирует по
аллостерическому механизму активность регуляторного фермента, ка-
тализирующего одну из начальных реакций того же метаболического
пути:
А ————> В ————> С —————> Д —— — — —————> Р
E1 E2 E3 Ei і
D і
А——————————————————————————————————————Щ
Так регулируются в клетках, например, метаболические пути, отве-
чающие за синтез пуриновых или пиримидиновых нуклеотидов.
В качестве второго варианта аллостерической регуляции можно
привести механизм активации предшественников. В этом случае один
из промежуточных метаболитов, образующихся в начале метаболичес-
кого пути, выступает в качестве аллостерического активатора того
или иного фермента, катализирующего одну из конечных реакции того
же самого метаболического пути:
А ————> В ————> С —————> Д —— ————> O —————> Р
E1 і E2 E3 Ei
і D
А—————————————————————————————————Щ
Примером может служить активация пируваткиназы фруктозо-1,6-бис-
фосфатом в метаболическом пути окислительного распада глюкозы.
Разумеется, совершенно не обязательно, чтобы в качестве ал-
лостерического модулятора регуляторного фермента выступал проме-
жуточный или конечный метаболит того же самого метаболического
пути. Существует множество примеров сопряженной аллостерической
модуляции, когда в качестве аллостерического модулятора выступает
соединение, образующееся в другом метаболическом пути. Так, на-
копление в клетке АТФ, основное количество которой образуется в
ходе окислительного фосфорилирования в цепи дыхательных фермен-
тов, угнетает по аллостерическому механизму активность фосфорук-
токиназы - фермента гликолиза, угнетает активность глутаматдегид-
рогеназы - фермента из системы трансдезаминирования, угнетает ак-
тивность изоцитратдегидрогеназы - фермента цикла Кребса. Следует
лишь отметить, что между такими метаболическими путями можно
проследить тот или иной уровень функциональной взаимосвязи. В
приведенном ранее примере все три метаболических процесса связаны
между собой тем, что их функционирование имеет прямое отношение к
наработке в клетке АТФ, т.е. к обеспечению клетки доступной энер-
гией.
б). Ковалентная модификация
Ковалентная модификация - это механизм регуляции активности
ферментов за счет присоединения с помощью ковалентной связи в ре-
гуляторном центре фермента атомной группировки или отщепления
этой группировки. Присоединение к ферменту ковалентной связью до-
полнительной группировки приводит к изменению конформации бел-
ка-фермента, что сопровождается изменением структуры активного
центра и изменением эффективности катализа. Отщепление этой груп-
пировки обеспечивает восстановление исходной конформации фермен-
та, а следовательно, и возвращение к исходному уровню его катали-
тической активности. В качестве таких модифицирующих группировок
могут выступать остатки адениловой кислоты, гликозильные остатки,
но чаще всего встречается фосфорилирование - присоединение остат-
ков фосфорной кислоты.
Поскольку в ходе ковалентной модификации происходит образо-
вание или расщепление ковалентной связи между ферментом и группи-
ровкой модулятором, для эффективной работы этого механизма требу-
ется два дополнительных фермента: один фермент обеспечивает при-
соединение группировки-модулятора к регуляторному ферменту, вто-
рой фермент обеспечивает удаление этой группировки. По-видимому,
эти дополнительные ферменты обеспечивают присоединение группиров-
ки-модулятора к строго определенному аминокислотному остатку по-
липептидной цепи регуляторного фермента, так же как и избиратель-
ное ее отщепление.
Примерами работы таких регуляторных механизмов могут служить:
- активация гликогенфосфорилазы путем ее фосфорилирования,
- активация глутаматдегидрогеназы путем ее аденилирования,
- снижение активности пируватдегидрогеназного комплекса в
результате его фосфорилирования,
- снижение активности гликогенсинтетазы путем ее фосфори-
лирования.
Полный цикл регуляции активности фермента путем его ковалент-
ной модификации может быть проиллюстрирован на примере гликоген-
фосфорилазы гепатоцитов:
Ъ———— Гликогенфосфорилаза "b" <————ї
і (неактивная) і
АТФn———їі іЪ——>(Н3РО4)n
киназа фосфорилазы фосфопротеинфосфатаза
АДФn<—Щі Фn іА—— (Н2О)n
і і і
А———> Гликогенфосфорилаза "a" —————Щ
(активная)
в.Белок-белковое взаимодействие
По современным представлениям ферменты отдельных метаболи-
ческих путей объединены в клетках в большинстве своем в мультиэн-
зимные комплексы - метаболоны. В составе таких метаболонов каждый
фермент находится в контакте с одним или несколькими ферментами
этого метаболического пути. Поэтому конформация, а следовательно
и каталитическая активность каждого отдельного фермента будет за-
висеть от состояния других контактирующих с ним ферментов. Отсю-
да, изменение каталитической активности регуляторного фермента,
входящего в состав метаболона, вызванное, например, присоединени-
ем к нему аллостерического модулятора, будет сопровождаться из-
менением активности и других ферментов метаболона, поскольку их
конформация в составе надмолекулярного белкового комплекса будет
также претерпевать определенные изменения.
В клетках и во внеклеточной жидкости присутствуют белки, ко-
торые могут взаимодействовать с белками-ферментами, регулируя их
активность. Эти белки получили название белков-модуляторов.
Так, в состав липопротеидов плазмы крови входят апобелки
апо-С-II и апо-С-I, которые взаимодействуя с ферментами липопро-
теидлипазой и лецитинхолестеролацилтрансферазой соответственно,
увеличивают их активность. В плазме крови присутствует также бе-
лок-модулятор антитромбин-III, который взаимодействуя с ферментом
системы свертывания крови тромбином, инактивирует последний.
Примером внутриклеточного белка-модулятора может служить
кальмодулин. Он присутствует в свободном неактивном состоянии в
цитозоле клеток различных органов и тканей. При увеличении кон-
центрации в цитозоле ионов Са2+ образуется Са-кальмодулиновый
комплекс, конформация кальмодулина изменяется и Са-кальмодулино-
вый комплекс приобретает способность взаимодействовать с различ-
ными внутриклеточными ферментами. При этом взаимодействии конфор-
мация белка-фермента изменяется и, следовательно, изменяется его
каталитическая активность. При снижении концентрации Са2+ в цито-
золе Са-кальмодулиновый комплекс распадается, свободный кальмоду-
лин из-за изменения конформации молекулы теряет сродство к фер-
менту. В результате фермент высвобождается из комплекса и его ка-
талитическая активность возвращается к исходному уровню. Этим
способом регулируется каталитическая активность таких ферментов
как гуанилатциклаза, фосфодиэстераза циклических нуклеотидов, пи-
руваткарбоксилаза, НАД-киназа и др. (см.схему на след. стра-це).
г).Роль конкурентного и неконкурентного ингибирования в
регуляции активности ферментов в клетке
Эти варианты механизмов регуляции активности ферментов в
клетках используются крайне редко. Примером конкурентного ингиби-
рования, используемого в клетке для регуляции собственного мета-
болизма, принято считать угнетение активности сукцинатдегидроге-
назы - фермента цикла трикарбоновых кислот - высокими концентра-
ции щавелевоуксусной кислоты или малата, являющимися промежуточ-
ными продуктами того же самого метаболического пути. Снижение их
концентрации в матриксе митохондрий, где работает этот метаболи-
ческий путь, снимает ингибирование, т.е. регуляторный эффект об-
ратим.
Необходимо иметь в виду, что лекарственные препараты часто
являются конкурентными или неконкурентными ингибиторами различных
Схема регуляции активности фермента с участием
кальмодулина
Са2+ ————ї Ъ———————————ї
і Ъ—ї і Неактивныйі
Ъ—ї Ъ—————ї і Ъ—їСа2+Ъ——Щ Аї А—ї фермент і
і Кальмодулині———Б———> і Кальмодулині ————В———— іЪї Ъ——їі
Аї ЪїЪ——ї Ъ—Щ А——ї Ъ——————Щ і АЩА———Щ АЩ
А——ЩАЩ А—Щ А——Щ і
Са-кальмодули- і
новый комплекс і
і
Ъї
Ъ——їііЪ—ї
Ъ——ї Ъ—ї Ъ—————Щ АЩАЩ А——ї
Ъ—————Щ А——Щ А——ї і Активный і
і Неактивный і А—ї фермент і
А—ї фермент і <—————————— і Ъ———ї і
і Ъ————————ї і Ъ—————— А————————ЩЪ—їА—Щ
А———Щ А—Щ Ъ—їСа2+Ъ——Щ Аї
Ъ—ї Ъ—————ї Cа2+ і Кальмодулині
і Кальмодулині А——ї Ъ——————Щ
Аї ЪїЪ——ї Ъ—Щ А——Щ
А——ЩАЩ А—Щ Комплекс Фермент-(Са-кальмодулин)
і
і
і
і Ъ—ї Ъ—————ї Ъ———————————ї
А——> і Кальмодулині + і Неактивныйі
Аї ЪїЪ——ї Ъ—Щ А—ї фермент і
А——ЩАЩ А—Щ іЪї Ъ——їі
АЩА———Щ АЩ
И с х о д н о е с о с т о я н и е
.
ферментов. Так, лекарственный препарат алллопуринол, используемый
при лечении подагры, является типичным конкурентным ингибитором
фермента ксантиноксидазы, работающей в клетке на завершающем эта-
пе метаболического пути синтеза мочевой кислоты. Снижение актив-
ности этого фермента приводит к падению концентрации мочевой кис-
лоты в крови и тканях и предотвращает характерное для подагры
повторное выпадение кристаллов мочевой кислоты в тканях.
Лекарственный препарат строфантин G, используемый при лече-
нии острой сердечной недостаточности, является неконкурентным ин-
гибитором К,Na-АТФ-азы наружных клеточных мембран миокардиоцитов.
Существует мнение, что лечебный эффект этого лекарственного пре-
парата обусловлен нормализацией ионного состава внутренней среды
миокардиоцитов в результате коррекции активности этого мембранно-
го фермента.
Среди множества ферментов, имеющихся в клетке, далеко не все
являются регуляторными. Тем не менее, практически в каждый мета-
болический путь включены один или несколько (2, иногда даже 3)
ферментов, контролирующих интенсивность потока метаболитов по то-
му или иному метаболическому пути. Эти ферменты обычно катализи-
руют необратимые по термодинамическим причинам реакции; они часто
являются ферментами, имеющими наиболее низкую каталитическую ак-
тивность среди всех ферментов данного метаболического пути, и по-
этому контролируют интенсивность потока вещества по данному мета-
болическому пути в целом; они обычно катализируют одну из первых
реакций данного метаболического пути, что предотвращает накопле-
ние промежуточных продуктов метаболического пути в клетке при
снижении активности фермента. Такого рода ферменты, контролирую-
щие поток метаболитов по метаболическому пути и способные отве-
чать изменениями активности на регуляторные воздействия, получили
название "ключевых ферментов"; иногда их также называют "фермен-
тами - водителями ритма". Примерами таких ферментов могут служить
аспартаткарбамоилтрансфераза (метаболический путь синтеза пири-
мидиновых нуклеотидов), фосфофруктокиназа (гликолиз) или изоцит-
ратдегидрогеназа (цикл трикарбоных кислот Кребса).
1.2.2.2. Изменение количества фермента в клетке
Суммарная эффективность катализа той или иной реакции в
клетке зависит не только от активности соответствующего фермента,
но и от количества в ней молекул этого фермента. А количество
фермента в клетке может колебаться в зависимости от скорости его
синтеза или скорости его расщепления. Наработка новых молекул
фермента или его расщепление требует более длительного промежутка
времени, в особенности это касается синтеза новых молекул соот-
ветствующего белка. Поэтому регуляторные механизмы, базирующиеся
на изменении количества ферментов в клетках, относятся к механиз-
мам "длительного" или медленного регулирования.
Единственным исключением из этого правила, по-видимому, яв-
ляется превращение проферментов в ферменты. В этом случае фермен-
ты, работающие в клетке или внеклеточно, синтезируются в виде
белков-предшественников с большей длиной полипептидной цепи. В
нужный момент от этого профермента в результате ограниченного из-
бирательного протеолиза отщепляется строго заданный участок поли-
пептидной цепи. Оставшаяся часть полипептида в результате измене-
ния его конформации превращается в функционально-активную молеку-
лу фермента. Избирательность расщепления полипептидной цепи про-
фермента реализуется за счет специфичности действия фермен-
тов-протеиназ, катализирующих это расщепление. Поскольку речь
идет обычно об избирательном расщеплении всего одной пептидной
связи, сам переход профермента в фермент занимает мало времени.
Примером такого механизма может служить превращение трипсиногена
в трипсин под действием энтерокиназы.
Имеется существенная разница в механизмах регуляции синтеза
ферментов в клетке у одноклеточных организмов и у высших живот-
ных, включая человека. У одноклеточных организмов синтез фермен-
тов регулируется с помощью механизмов индукции и репрессии. У
высших животных основную роль в регуляции синтеза белков, в том
числе и белков-ферментов, играют надклеточные, главным образом,
гуморальные механизмы регуляции; эти механизмы будут рассмотрены
позднее. Прямая же индукция или репрессия синтеза ферментов внут-
риклеточными метаболитами известна лишь в единичных случаях. Так,
было показано, что накопление в клетках избыточного количества
холестерола приводит к нарастанию содержания в них гидроксилиро-
ванных производных этого соединения, которые в свою очередь угне-
тают синтез фермента ГМГ-редуктазы, играющего ключевую роль в
синтезе холестерола в клетках.
Скорость расщепления белков в клетках, как и в внеклеточной
среде, контролируется многочисленными ферментами - протеиназами.
Часть этих протеиназ находится в лизосомах, но лизосомальные про-
теиназы малоспецифичны и, по-видимому, катализируют расщепление
поврежденных, денатурированных белков, поступающих в эти органел-
лы из цитозоля или из окружающей клетки среды. Регуляторная же
функция принадлежит внелизосомным протеиназам, ответственным как
за посттранскрипционный процессинг белков, так и за расщепление
избыточных на данный момент конкретных ферментов. Эти протеиназы
обладают высокой специфичностью действия и катализируют расщепле-
ние пептидных связей, во первых, только между остатками опреде -
ленных аминокислот, во-вторых, в большинстве случаев имеют также
значение и прилегающие по ходу полипептидной цепи аминокислотные
остатки. Концепция о регуляторной функции внелизосомных протеиназ
находится в стадии интенсивной разработки, в ней еще много неяс-
ных вопросов, поэтому более подробно останавливаться на ней не
будем. Следует лишь подчеркнуть, что концентрация фермента в
клетке есть результат достаточно сложного баланса между процесса-
ми его синтеза и распада, причем результирующая величина этого
баланса - концентрация фермента - может смещаться в ту или иную
сторону в зависимости от состояния клетки.
1.2.2.3.Изменение проницаемости клеточных мембран.
Клетка для регуляции своего метаболизма может использовать
изменение проницаемости мембран, в том числе как проницаемость
как наружной мембраны, так и мембран, разделяющих ее отдельные
компартменты. Тем самым может регулироваться как концентрация
субстратов для того или иного метаболического пути (например,
концентрация ацетил-КоА в цитозоле для синтеза высших жирных кис-
лот, поступающего из матрикса митохондрий), так и концентрация
кофакторов, поступающих из одного компартмента клетки в другой (
например, АДФ, поступающего из цитозоля в матрикс митохондрий).
Перенос веществ через клеточные мембраны может осуществлять-
ся за счет процессов трех основных типов:
а) простой диффузии,
б) облегченной диффузии,
в) активного транспорта.
Интенсивность простой диффузии, т.е. переноса веществ через
мембрану по градиенту концентрации через липидный бислой или че-
рез каналы в липидном бислое, регулируется, во-первых, за счет
изменения конформационного состояния мембраны или ее микровязкос-
ти, во-вторых, за счет изменения концентрации переносимого мета-
болита по разные стороны мембраны. Состояние мембраны может изме-
няться за счет изменения ее состава, например, за счет изменения
содержания холестерола в мембранах, а изменение градиента кон-
центрации метаболита относительно мембраны может изменяться путем
его наработки или использования в одном из компартментов клетки.
Регуляция облеченной диффузии, т.е. переноса веществ через
мембрану по градиенту концентрацию с участием переносчика, осу-
ществляется как за счет действия ранее указанных факторов, так и
за счет двух новых механизмов: изменения содержания переносчика в
мембране или же за счет изменения функционального состояния сос-
тояния имеющихся переносчиков. Так, при воздействии инсулина на
клетки, имеющие рецепторы к этому гормону, в их наружных мембра-
нах увеличивается количество белков-переносчиков глюкозы.
Изменение интенсивности активного транспорта, т.е. переноса
веществ через мембраны с участием переносчика против градиента
концентрации, идущего с затратами энергии, происходит, во-пер-
вых, за счет работы механизмов, регулирующих процессы облегченной
диффузии, а, во-вторых, за счет изменения количества доступной
энергии. В свою очередь, поступление энергии осуществляется или
за счет обеспечения механизмов транспорта энергией АТФ, или же за
счет создаваемых клеткой трансмембранных электрохимических гради-
ентов, например, градиентов Н+ или градиентов ионов Na+.
Таким образом, в ходе эволюции природой были созданы разнооб-
разные механизмы, позволяющие клеткам регулировать как интенсив-
ность обменных процессов в целом, так и механизмы избирательной
регуляции работы того или иного метаболического пути.
