Антиоксидантная терапия: в том числе: S-ацетил-L-глутатион, NAC, селен, комплекс Vit B, Vit C, Vit E, Vit A, ацетил-L-карнитин, альфа-липоевая кислота, Padma 28, Pycnogenol

Некоторые иммуностимулирующие процедуры и научные основы для них

Джон Киркхем и Джеймс Уайтхед

Вот некоторые из процедур, которые наши участники ищут или уже используют. Многие предпочли бы использовать эти агенты, работая с кооперативными врачами и медицинскими работниками.

 

Антиоксидантная терапия: в том числе: S-ацетил-L-глутатион, NAC, селен, комплекс Vit B, Vit C, Vit E, Vit A, ацетил-L-карнитин, альфа-липоевая кислота, Padma 28, Pycnogenol.

Целый дополнительный аспект эффективного, нетоксичного и недорогого лечения отключен, потому что нет никаких услуг NHS. Это обращение с призывом поддержать право на доступ ВИЧ-инфицированных и людей с диагнозом СПИД к нетоксичным, укрепляющим иммунитет лекарствам, восстановителям, антиотходным агентам. Скандально, что, потратив сотни миллиардов долларов на исследования в области СПИДа, возможности защиты и укрепления иммунной системы, а не борьбы с ВИЧ, получают очень мало внимания.

Было установлено, что СПИД характеризуется стойким окислительным дисбалансом. Растущий дефицит нетоксичного антиоксиданта глутатиона играет решающую роль в переходе от пред-СПИДа к полномасштабному заболеванию (1,2). По словам Монтанье (первооткрывателя ВИЧ) и др. (3):

Страница 655:

«Большой объем данных об инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) in vitro и биохимических клинических исследованиях свидетельствует о том, что окислительный стресс играет роль в патогенезе СПИДа *. Недавние сообщения указывают на то, что внутриклеточный избыток активных форм кислорода (АФК) индуцирует ВИЧ экспрессия (4-7) и начало апоптотической гибели клеток ** (8). Исследования, показывающие снижение глутатиона в мононуклеарных клетках периферической крови у лиц без симптомов, дают дополнительные доказательства метаболических изменений, приводящих к снижению способности противодействовать окислительный стресс (9). Эти выводы,Вместе с другими наблюдаемыми изменениями биохимических показателей системного окислительного повреждения (10-12) можно предположить, что антиоксиданты могут быть полезны для подавления репликации вируса и гибели клеток у пациентов с ВИЧ-инфекцией и СПИДом».

Страница 662:

«Было высказано предположение, что окислительный стресс является распространенным медиатором апоптоза (8). Эта гипотеза основана на экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что окислительные стимулы вызывают апоптоз (13-15), в то время как антиоксиданты ингибируют его».

«При патогенезе СПИДа окислительный стресс предлагается как метаболическое изменение, которое способствует прогрессированию заболевания, вызывая как вирусную репликацию, так и апоптотическую смерть».

Стр. 663:

«Действительно, доказательства того, что окислительный стресс индуцирует, а антиоксиданты ингибируют репликацию ВИЧ и апоптоз, предполагают использование этих молекулы как антиретровирусная терапия для снижения гибели клеток у больных СПИДом»

В 1983 году Люк Монтанье и Роберт Галло стимулировали клеточные культуры из тканей больных СПИДом многочисленными окислительными (16) и митогенными химическими агентами и наблюдали ряд явлений, которые, задолго до эры СПИДа, были известны как неспецифичные. К 1986 г. Монтанье и Галло признали, что феномен «ВИЧ» не может быть обнаружен без стимуляции клеток (17, 18). Впоследствии исследователи, включая Энтони Фаучи, показали, что при обработке стимулированных клеточных культур восстанавливающими агентами это значительно подавляет появление таких явлений (4). > С самого начала эры СПИДа появились свидетельства того, что люди, принадлежащие к группам риска СПИДа, подвергаются воздействию окислителей. В исследовании 1998 года Исследователи из Канады сообщили, что добавление витамина Е и С снижает окислительный стресс у ВИЧ-инфицированных и вызывает тенденцию к снижению «вирусной нагрузки» (19). Я цитирую:

«Это первое рандомизированное контролируемое исследование, которое продемонстрировало, что в ВИЧ-позитивной популяции ежедневное добавление 800 МЕ витамина Е и 1000 мг витамина С значительно снижает окислительный стресс и создает тенденцию к снижению вирусной нагрузки ВИЧ, предполагая, что может быть некоторым клиническим преимуществом, достойным более крупных клинических испытаний. Поскольку комбинированные антиретровирусные препараты, содержащие ингибиторы протеазы, ограничены по экономическим причинам лишь около 10% ВИЧ-инфицированных в мире, рассмотрение потенциала этой антиоксидантной терапии остается важным для развивающегося мира. Это может принести большую пользу, возможно, аналогично влиянию добавок витамина А на детскую смертность в развивающихся странах».

«Монтанье и его коллега Дэвид Клатцманн были первыми, кто обратил внимание на тот факт, что ЛАВ-инфекция клеток Т4 in vitro не приводит к экспрессии ВИЧ, если клетки не стимулируются». Инфицирование покоящихся клеток Т4 не приводит к репликации вируса или экспрессия вирусных антигенов на клеточной поверхности, тогда как стимуляция лектинами или антигенами тех же клеток приводит к образованию вирусных частиц, антигенной экспрессии и цитопатического эффекта»(Klatzmann and Montagnier, 1986). Галло также выразил мнение, что без«активации «Т4-клетки не экспрессируют вирус (Zagury et al., 1986). Но, по-видимому, они не осознавали, что окислительные явления вовлечены в стимуляцию Т-клеток человека (Sekkat et al., 1988)». (69)

«Глутатион (GSH), цистеинсодержащий трипептид, необходим для жизнеспособности и функционирования практически всех клеток. In vitro Исследования, показывающие, что низкие уровни GSH способствуют экспрессии ВИЧ и нарушению функции Т-клеток, позволяют предположить связь между истощением GSH и прогрессированием заболевания ВИЧ. Клинические исследования, представленные здесь, прямо демонстрируют, что низкие уровни GSH предсказывают плохую выживаемость у лиц, инфицированных в других отношениях. В частности, мы показываем, что дефицит GSH в T-клетках CD4 у таких субъектов связан с заметно сниженной выживаемостью через 2–3 года после сбора исходных данных. Этот факт, подтвержденный данными о том, что пероральное введение пролекарства GSH N-ацетилцистеина и предполагающий, что введение N-ацетилцистеина может улучшить их выживаемость, устанавливает дефицит GSH в качестве ключевой детерминанты выживаемости при заболевании ВИЧ, а также решительно утверждает, что ненужный или чрезмерный использование ацетаминофена, следует избегать употребления алкоголя или других лекарств, которые, как известно, истощают GSH. (2)»

«Сниженный уровень цистеина в плазме был значительно (р <0,0001) ниже у ВИЧ-положительных пациентов (13,0 ± 3,0 мкМ) по сравнению с контрольными субъектами (16,9 ± 3,0 мкМ). Хотя в окисленном белке не было различий и общий цистеин, отношения тиол / дисульфид были ниже у ВИЧ-положительных пациентов ". (40)

«Окислительное повреждение митохондрий связано со старением мозга и с возрастными нейродегенеративными заболеваниями. Поскольку недавно было показано, что N-ацетилцистеин (NAC) предотвращает апоптотическую гибель в нервных клетках и защищает белки митохондрий от повреждения свободными радикалами у старых мышей», - было проведено исследование. замедляет ли диетическое введение этого NAC возрастную потерю памяти. Мыши получали гранулы, содержащие 0,3% (мас. / мас.) NAC. После 23 недель этой диеты NAC частично восстановил дефицит памяти, связанный со старением у мышей. содержание пероксида липида и карбонила белка в синаптических митохондриях было значительно снижено у животных с добавкой NAC по сравнению с контрольными по возрасту.Антиоксидантные свойства и возможное влияние на биоэнергетическую способность митохондрий в синаптических терминалах могут, по крайней мере, частично, объяснить полезное действие введения NAC». (38).

«После разработки теста для измерения митохондриальной активности Нат и его коллеги сравнили спинномозговую жидкость 30 пациентов с ВИЧ-деменцией - 16 пациентов без симптомов и еще 20 пациентов с другими неврологическими проблемами, включая рассеянный склероз и хронические головные боли. Они обнаружили, что при ВИЧ У пациентов митохондриальная активность постепенно снижалась по мере увеличения уровня ВИЧ в CSF пациентов и прогрессирования деменции ". «CSF у пациентов с ВИЧ-инфекцией вызывает митохондриальную дисфункцию с увеличением тяжести деменции», - сказал Нат. «Затем мы протестировали несколько антиоксидантных препаратов, которые, как известно, защищают митохондрии в клеточных культурах, чтобы увидеть, какой эффект они могут оказать». Мы обнаружили, что шесть из семи этих антиоксидантов снижали уровень токсичности CSF и защищали митохондрии в этих клеточных культурах. Мы были очень удивлены. "(41)

«Мы искали доказательства того, что азатиоприн вызывает гибель клеток из-за снижения уровня глутатиона (GSH) и повреждения митохондрий». (73) Механизм азатиоприновой токсичности для гепатоцитов включает истощение GSH, приводящее к повреждению митохондрий с глубоким истощением АТФ и гибели клеток в результате некроза. Гибель клеток предотвращалась благодаря мощным антиоксидантам, глицину и блокированию переходной поры митохондриальной проницаемости». (73).«Чтобы исследовать роль пониженного содержания GSH в токсичности тирама, уровни GSH модулировали до воздействия. Предварительная обработка фибробластов N-ацетилцистеином (NAC), предшественником биосинтеза GSH, предотвращала как перекисное окисление липидов, так и гибель клеток, вызванную воздействием тирама. Напротив, цитотоксичность тирама усугублялась предыдущим истощением клеточного GSH -бутионин- (S, R) -сульфоксимином (BSO). Взятые вместе, эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что тирам вызывает истощение GSH, что приводит к окислительному стрессу и, наконец, к гибели клеток. "(74)

«Механизм для PN, связанного с аналогом нуклеозида, как полагают, является нарушением синтеза и восстановления митохондриальной ДНК нейронов, что нарушает энергетический обмен, вызывая отмирание длинных периферических аксонов. L-ацетилкарнитин является аминокислотой, которая усиливает ретроградную нейротрофическую поддержку сенсорных нейронов, и который страдает снижением уровня сыворотки при невропатии ВИЧ.

Это открытое обсервационное когортное исследование, проведенное Майком Юлем, провело биопсию кожи голени у четырех пациентов с установленным ПН (класс 2-4) до и после 6 месяцев перорального приема ЛАК (1500 мг два раза в день). Замороженные срезы иммуноокрашивали с использованием специфичных для волокон первичных антител (PGP, GCRP, VIP) и вторичных сывороток, меченных FITC, и исследовали с помощью флуоресцентной микроскопии и оптимизировали с помощью цифровой фотографии. Все срезы окрашивали и анализировали одновременно. Система, используемая для компьютерного анализа изображений для каждой из трех областей кожи (эпидермис, дерма и экринные потовые железы), уже была утверждена для использования при невропатии, связанной с диабетом.

Результаты показали увеличение площади иммуноокрашивания на 40% (р = 0,22) для всех типов волокон и на 493% (р = 0,002) для небольших сенсорных волокон. В исследовании отмечается тенденция к увеличению процентного увеличения с увеличением продолжительности невропатии. В потовых железах среднее увеличение составило 293% (р <0,001) для всех нервных волокон и 273% (р <0,001) для симпатических эфферентов.

Все пациенты сообщили об улучшении симптомов, и трое из этих четырех пациентов продолжали лечение нуклеозидами в течение всего исследования. Клиническая степень дизестетической боли улучшилась с 3-4 степени в начале исследования до 1-2 степени после лечения с помощью LAC. [11]. "(39)

«Исследование антиоксидантного спасения у мышей, получавших NRTI, было представлено Джей Ленхардом из Glaxo Wellcome, Research Triangle Park, Северная Каролина, США [5]. У этих мышей лечили плацебо или NRTI в течение 2 недель с сопутствующими антиоксидантами или без них, аскорбат и альфа-токоферол. В то время как присутствие NRTI явно индуцировало метаболические изменения и повреждение пути окислительного фосфорилирования производства энергии в митохондриях, присутствие антиоксидантов привело к заметному снижению этого повреждения на 70%. (39)», http://www.i-base.info/pub/htb/vol1/htb2/htb2.html#L-Acetyl

«Периферическая невропатия (онемение / покалывание / жжение в ногах, а иногда и в руках) встречается у одной трети людей с ВИЧ-инфекцией. Любой из трех препаратов NRTI (ингибитор нуклеозидной обратной транскриптазы) также может вызывать это состояние. так называемые «d лекарства», включая ddC (хивид, зальцитабин), ddI (видекс, диданозин) и d4T (зерит, ставудин). Периферическая невропатия также вызвана диабетом, антибиотиками дапсоном и изониазидом (INH), витамином B12 дефицит, хронический алкоголизм, проказа и те, у кого была химиотерапия рака винкристином. При ВИЧ периферическая невропатия связана с токсичностью по отношению к «митохондриям» (компоненту, вырабатывающему энергию), которая может быть в различной степени вызвана лекарствами в классе NRTI. «. "Майкл Юл, доктор медицины, Королевский бесплатный центр по лечению ВИЧ-инфекции в Лондоне, Великобритания, представил результаты небольшого обсервационного исследования с заключением, что оральный L-ацетилкарнитин улучшает симптомы периферической невропатии. Кроме того, эти улучшения коррелировали с усилением окрашивания нервной ткани при биопсии у четырех пациентов». (39)

«Исходный уровень лактата 9 ммоль / л, который давал хорошие положительные и отрицательные прогностические значения, был определен как пороговое значение между выжившими и не выжившими для пациентов, получавших лечение аналогом нуклеозида. Шесть пациентов с начальными уровнями лактата> 10 ммоль / л были проспективно лечился l-карнитином; трое выжили после окончания исследования. "(51). «Уровни лактата в крови у пациентов с вирусом иммунодефицита человека, получающих нуклеозид-аналоговую терапию, могут предсказать смертность у этих пациентов. Предварительные данные этого пилотного исследования предполагают, что l-карнитин может быть полезен для пациентов с лактоацидозом, связанным с аналогом нуклеозида, в крови уровни лактата> 10 ммоль / л. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить терапевтическую эффективность l-карнитина в этих условиях». (51).

«Второй фактор, который связан с этим, заключается в том, что должна быть гиперактивация иммунной системы. Что поражает при ВИЧ-инфекции, так это то, что аномальная активация (стимуляция Т-клеточных рецепторов) инфицированных клеток является непрерывной и длится на протяжении всего течения заболевания., включая доклинические и клинические стадии. Апоптоз (запрограммированная гибель клеток) происходит быстро после активации лимфоцитов». (27). «(Несмотря на то, что инфекция, по-видимому, находится в состоянии покоя, вирус активно размножается в лимфатических узлах и лимфатической ткани, и происходит апоптоз.)» (27) Окислительный стресс является ключевым фактором. Во второй стадии ВИЧ-инфекции наблюдается более высокая продукция свободных радикалов, которая может быть вызвана несколькими факторами, включая перепроизводство кислородных радикалов полиморфными ядрами.

Монтанье: «Я твердо убежден, что одним из важных факторов является активация Т-хелперов. Последовательная стимуляция Т-клеточных рецепторов индуцирует делецию Т-клеток путем апоптоза. [4] Признание важности апоптоза в прогрессировании СПИДа может иметь серьезные последствия для разработка новых методов лечения СПИДа. Апоптоз может вызывать окислительный стресс. Мы также знаем, что окислительный стресс может опосредовать апоптоз. Это круговой каскад». (27)

«Система лигандов Fas / Fas участвует в неконтролируемом апоптозе, который в конечном итоге приводит к потере Т-лимфоцитов у людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)» (57). «Наши недавние сообщения показали, что L-карнитин ингибирует индуцированный Fas апоптоз и выработку церамида как in vitro, так и in vivo. Целью данного исследования было предварительное изучение влияния длительного введения L-карнитина на Абсолютные показатели CD4 и CD8, частота и апоптоз у ВИЧ-1-инфицированных субъектов ". (57)

«Одиннадцать бессимптомных субъектов, инфицированных ВИЧ-1, которые отказались от любого антиретровирусного лечения, несмотря на прогрессирующее снижение количества CD4, получали ежедневные инфузии L-карнитина (6 г) в течение 4 месяцев». (57) «Терапия L-карнитином привела к увеличению абсолютного количества CD4, которое было статистически значимым на 90 и 150 день (P = 0,010 и P = 0,019 соответственно). Также наблюдалась положительная, незначительная тенденция в изменении абсолютного количества лимфоцитов CD8. Терапия L-карнитином также привела к снижению частоты апоптотических лимфоцитов CD4 и CD8. Это снижение происходило постепенно, но изменения в фактических значениях между каждым моментом времени и исходным уровнем были очень значительными (P = 0,001 в конце исследования по сравнению с исходным уровнем). В конце исследования было обнаружено сильное снижение (р = 0,001) уровней церамидов, связанных с клетками. В целом, виремия ВИЧ-1 увеличилась незначительно. Никакой токсичности, связанной с терапией L-карнитином, не наблюдалось, и снижение дозы не было необходимости. У ВИЧ-1-инфицированных субъектов длительные инфузии L-карнитина приводили к значительному увеличению частоты и абсолютного количества CD4 и, в меньшей степени, лимфоцитов CD8. Это сопровождалось снижением частоты апоптотических клеток обеих подгрупп и снижением уровня церамида. Клинически значимого изменения виремии ВИЧ-1 не наблюдалось». (57).

«Лимфоциты от субъектов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), подвергаются недопустимой запрограммированной гибели клеток (апоптозу), главному механизму снижения клеток CD4 и CD8, который имеет решающее значение для развития синдрома явного приобретенного иммунодефицита (СПИД). 1-8 Действительно, апоптоз лимфоцитов коррелирует с прогрессированием заболевания и более низкими показателями CD4: у пациентов со СПИДом была выявлена ​​высокая степень апоптоза по сравнению с длительно непрогрессирующими. 1-8.»(57). «У пациентов со СПИДом уровни церамида, ассоциированного с лимфоцитами, значительно выше, чем у здоровых людей, а у длительно не прогрессирующих ВИЧ-инфицированных лиц уровень церамида, ассоциированного с лимфоцитами, ниже, чем у пациентов с развивающейся болезнью».8, 20, 21 Примечательно, что это сопровождается более низкой частотой апоптотических клеток CD4 и CD8 у длительно не прогрессирующих клеток, чем у пациентов со СПИДом. 8, 21 ". (57)

«Все испытуемые без исключения сообщили об улучшении самочувствия ко второй неделе лечения L-карнитином». (57).

«Проанализированные люди представляют уникальную популяцию инфицированных субъектов, все из которых проживали в Сообществе Сан-Патриньяно, подвергаясь воздействию одинаковых воздействий окружающей среды и с сопоставимыми режимами питания. Примечательно, что у большинства людей была история инфекции ВГВ или ВГС, и в течение испытательного периода не было обнаружено никакой оппортунистической инфекции».

«В совокупности наши данные свидетельствуют о том, что длительное введение L-карнитина может оказать существенное влияние на главную иммунологическую аномалию, связанную с ВИЧ-1-инфекцией, потерю CD4 Т-клеток за счет подавления генерации церамида и снижения скорости апоптотическая гибель лимфоцитов, не влияющая на уровни виремии ВИЧ-1, что позволяет предположить, что существует диссоциация между изменениями виремии и истощением CD4». (57)

«Нельзя исключать дополнительные механизмы, способствующие антиапоптотическому действию L-карнитина, помимо ингибирования генерации церамида, как показали недавние исследования, сообщающие о его способности предотвращать разрушение митохондриального трансмембранного потенциала, 31, 32 - ранний и необратимый шаг». в эффекторной фазе апоптотической гибели клеток. 33 Кроме того, ненормальное окислительно-восстановительное клеточное состояние связано с ВИЧ-инфекцией и может, по крайней мере, частично участвовать в истощении Т-клеток при СПИДе. 34, 35Действительно, окислительный стресс вовлечен в апоптоз, и он может обеспечить эффекторные механизмы для окончательного общего пути запрограммированной гибели клеток. L-карнитин, вводимый in vivo, очень эффективен в подавлении образования радикалов кислорода. 36 Таким образом, антиапоптотический эффект L-карнитина также может быть обусловлен его антидеполяризующим действием на митохондриальном уровне и антиоксидантной активностью ". (57)

«Потенциал L-карнитина для защиты хозяина от токсичности нуклеозидных аналогов еще более усиливает эту идею. 37-40». (57)

Добавление L-карнитина является безопасным и позволяет значительно снизить апоптоз и окислительный стресс в лимфоцитах у субъектов, получавших AZT и DDI. "(58)

Монтанье: «Возможность снижения апоптоза до нормального уровня в лимфоцитах ВИЧ-инфицированных людей может поставить ВИЧ-инфекцию в класс с мононуклеозом и другими хроническими инфекциями, где действительно происходит гибель клеток, но иммунная система возвращается в нормальное состояние после периода время. На средних и более поздних стадиях ВИЧ-инфекции апоптоз является хронической и постоянной проблемой. Антиоксиданты, в том числе NAC, могут замедлять скорость апоптоза. Апоптоз не ограничивается ВИЧ-инфекцией, но протекает с большей скоростью в ВИЧ-инфицированных клетках. " (27)

«Другими кофакторами могут быть некоторые обычные белки или некоторые внешние факторы, которые присутствуют до заражения или даже переносятся вместе с ВИЧ, и окислительный стресс. Если мы действуем на возбудителей, которые приводят к увеличению апоптоза - свободные радикалы, микробные факторы, вирусы - или взаимодействуя со многими этапами процесса апоптоза, мы можем снизить гибель клеток до нормального уровня». (27)

«Мы должны лечить окислительный стресс как можно раньше. Для этого необходимо измерить маркеры окислительного стресса в крови и адаптировать лечение к индивидууму на основе результатов этих испытаний». (27)

«Я убежден, что окислительный стресс действительно участвует в переходе от ВИЧ-инфекции к стадии СПИДа. Поэтому я считаю, что антиоксиданты необходимы при лечении, но сами по себе антиоксиданты недостаточны» (27).

«Монтанье: эта концепция была выдвинута Джином Ширером и Маго Клеричи в NIH. По-прежнему ведутся споры об этом. Кажется, что это не четкий переход, но есть некоторые изменения. Что наблюдается у пациентов, прогрессирующих в СПИД - это увеличение количества цитокинов, которые участвуют в иммунитете T-helper 2, который способствует B-лимфоцитам, но ингибирует клеточный иммунитет, важный для контроля ВИЧ-инфекции». (27).

«Уровни глутатиона в антигенпрезентирующих клетках определяют, преобладают ли паттерны ответа Th1 или Th2» (43). «Повышение уровня глутатиона помогает снизить доминирование Th2». (43). «Все эти агенты проявляют широкий спектр фармакологических эффектов, однако они пересекаются в своей способности истощать GSH и изменять иммунную функцию. Кроме того, мы показали, что лечение NAC, пролекарством GSH, обращает иммуномодулирующие эффекты in vivo низкие дозы CY и другие (34) показали, что добавление культур с NAC снижает выработку IL-4.

Вместе эти результаты убедительно доказывают ключевую роль APH GSH в определении того, индуцирует ли антигенное моделирование паттерн ответа Th1 или Th2. "(43)." Современное мышление определяет баланс между паттернами ответа T helper 1 (Th1) и Th2 в иммунные ответы на природу антигена, генетический состав хозяина и цитокины, участвующие в раннем взаимодействии между Т-клетками и антиген-презентирующими клетками. Здесь мы представляем глутатион, трипептид, который регулирует внутриклеточный окислительно-восстановительный потенциал и другие аспекты клеточной физиологии, как ключевой регуляторный элемент в этом процессе. Используя три различных метода для истощения глутатиона у трансгенных и обычных мышей Т-клеточного рецептора и изучая ответы in vivo и / или in vitro на три различных антигена, мы показываем, что уровни глутатиона в антигенпрезентирующих клетках определяют, преобладают ли паттерны ответа Th1 или Th2. Эти данные дают новое понимание изменений иммунного ответа при ВИЧ и других заболеваниях. Кроме того, они потенциально предлагают объяснение хорошо известных различий в иммунных реакциях у «мышиных» штаммов «Th1» и «Th2». «В целом паттерн Th1 характеризуется интерлейкином 12 (IL-12) и интерфероном (IFN-).) производство и активация клеточно-опосредованных, например, отсроченная гиперчувствительность (DTH), ответы (4, 5). Паттерн ответа Th2 характеризуется продуцированием IL-4 и IL-10 и активацией разнообразных ответов антител ". (43). Эти данные дают новое понимание изменений иммунного ответа при ВИЧ и других заболеваниях. Кроме того, они потенциально предлагают объяснение хорошо известных различий в иммунных реакциях у «мышиных» штаммов «Th1» и «Th2». «В целом паттерн Th1 характеризуется интерлейкином 12 (IL-12) и интерфероном (IFN-).) производство и активация клеточно-опосредованных, например, отсроченная гиперчувствительность (DTH), ответы (4, 5). Паттерн ответа Th2 характеризуется продуцированием IL-4 и IL-10 и активацией разнообразных ответов антител ". (43). Эти данные дают новое понимание изменений иммунного ответа при ВИЧ и других заболеваниях. Кроме того, они потенциально предлагают объяснение хорошо известных различий в иммунных реакциях у «мышиных» штаммов «Th1» и «Th2». «В целом паттерн Th1 характеризуется интерлейкином 12 (IL-12) и интерфероном (IFN-).) производство и активация клеточно-опосредованных, например, отсроченная гиперчувствительность (DTH), ответы (4, 5). Паттерн ответа Th2 характеризуется продуцированием IL-4 и IL-10 и активацией разнообразных ответов антител ". (43). мышиные штаммы. "." В целом, паттерн Th1 характеризуется продуцированием интерлейкина 12 (IL-12) и интерферона (IFN-) и усилением клеточно-опосредованной, например, отсроченной гиперчувствительности (DTH), ответов (4). 5). Паттерн ответа Th2 характеризуется продуцированием IL-4 и IL-10 и активацией разнообразных ответов антител ". (43). мышиные штаммы. "." В целом, паттерн Th1 характеризуется продуцированием интерлейкина 12 (IL-12) и интерферона (IFN-) и усилением клеточно-опосредованной, например, отсроченной гиперчувствительности (DTH), ответов (4). 5). Паттерн ответа Th2 характеризуется продуцированием IL-4 и IL-10 и активацией разнообразных ответов антител ". (43).

«Широкий спектр заболеваний человека связан с изменением уровня GSH (43), включая рак (44) и СПИД (45). Действительно, недавно мы показали, что дефицит GSH у ВИЧ-инфицированных людей коррелирует с уменьшением выживаемости в течение 2 лет. - до трехлетнего периода мониторинга (46). Это снижение способности к выживанию может быть связано с одной или всеми множественными метаболическими и регуляторными функциями GSH. Однако наши результаты здесь предполагают, что изменение иммунной функции из-за истощения GSH в APC популяция может играть ключевую роль в обострении ВИЧ и других инфекционных заболеваний, при которых преобладание Th2 является важным аспектом патологии заболевания»(43).

«Характерной чертой перехода от бессимптомной ВИЧ-инфекции к комплексу, связанному со СПИДом, и полномасштабному СПИДу является постоянное снижение количества CD4-лимфоцитов в крови, в то время как количество CD8-лимфоцитов остается практически постоянным. Согласно современной мудрости, это происходит из-за растущего разрушения CD4-клеток ВИЧ ".

Однако в прошлом году Carbonari и соавторы показали, что апоптотические (апоптоз = запрограммированная клеточная смерть) лимфоциты у больных СПИДом состоят по большей части из Т-клеток CD8 и В-клеток CD19. (1) Из этого они заключили, что феномен Апоптоз in vitro может быть не связан с истощением CD4 Т-клеток при СПИДе. Финкель и др. Недавно показали, что апоптоз происходит преимущественно в клетках-свидетелях, а не в продуктивно инфицированных клетках ВИЧ- и SIV-инфицированных лимфатических узлов. (2) В своих комментариях Pantaleo и Fauci не хотели давать какого-либо окончательного ответа на это (3) (44)

«Мосманн и Коффман показали в 1986 году, что CD4-лимфоциты могут быть разделены на две группы клеток, известные как клетки Th-1 и Th-2 (это сокращение от T-хелперные клетки). (12) Клетки Th-1 секретируют главным образом интерлейкин (IL) -2, IL-12 и интерферон (IFN) -гамма, которые являются химическими мессенджерами, которые стимулируют клеточные иммунные реакции. Клетки Th-2 секретируют, главным образом, IL-4, IL-6 и IL-10, которые стимулируют гуморальные иммунные реакции ". (44)

«Значительный шаг к выяснению механизмов, стоящих за продукцией этих химических мессенджеров, известных как цитокины, был сделан исследовательской группой около Дайна. (13,14) Эта группа прежде всего обнаружила, что регуляция продукции цитокинов активированными лимфоцитами происходит в периферия. Митоген (вещество, которое активирует клетки для деления) - или антигенстимулированные лимфоциты из лимфоидных органов слизистых оболочек продуцируют в основном IL-4. Лимфоциты из внутренних органов продуцируют в основном IL-2.

Взято из последних материалов 9-ой конвенции по ретровирусам «Алан Перельсон, сотрудник доктора Хо, обсудил результаты экспериментов, в которых использовалась дейтерированная («тяжелая») глюкоза, и измерила ее включение в ДНК вновь делящихся, пролиферирующих CD4 + и CD8 + Т-клеток. His математические прогнозы предполагали, что частота появления новых клеток, поставляемых источниками, и скорость гибели или разрушения клеток были в значительной степени равны, потому что количество CD4 + и CD8 + Т-клеток не сильно меняется в течение короткого периода времени. У ВИЧ-положительных людей показатели пролиферации было показано, что CD4 + и CD8 + T-клетки в 6 раз и в 8 раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных людей. Для CD4 + T-клеток исходная частота была в 4 раза выше, в то время как смертность была в 3 раза выше, чем у ВИЧ-отрицательных контролей, но не изменился для CD8 + Т-клеток. "(75). " Как и доктор Перельсон, он также обнаружил высокий оборот обоих типов клеток. Он сделал свой анализ еще на один шаг вперед, изучая, были ли клетки наивными (или «покоящимися») или активированными («память»). Он обнаружил, что наивные клетки медленно пролиферируют и что активированные клетки быстро пролиферируют». (75).«Важным уроком сессии было то, что, если только эксперименты не непосредственно измеряют рассматриваемое явление, эксперименты, которые измеряют суррогатное или косвенное явление зависит от предположений об отношении к рассматриваемому явлению, которое в конечном итоге может быть неверным и привести к ошибочной интерпретации ". (75). Он сделал свой анализ еще на один шаг вперед, изучая, были ли клетки наивными (или «покоящимися») или активированными («память»). Он обнаружил, что наивные клетки медленно пролиферируют и что активированные клетки быстро пролиферируют». (75).«Важным уроком сессии было то, что, если только эксперименты не непосредственно измеряют рассматриваемое явление, эксперименты, которые измеряют суррогатное или косвенное явление зависит от предположений об отношении к рассматриваемому явлению, которое в конечном итоге может быть неверным и привести к ошибочной интерпретации ". (75). Он сделал свой анализ еще на один шаг вперед, изучая, были ли клетки наивными (или «покоящимися») или активированными («память»). Он обнаружил, что наивные клетки медленно пролиферируют и что активированные клетки быстро пролиферируют». (75).«Важным уроком сессии было то, что, если только эксперименты не непосредственно измеряют рассматриваемое явление, эксперименты, которые измеряют суррогатное или косвенное явление зависит от предположений об отношении к рассматриваемому явлению, которое в конечном итоге может быть неверным и привести к ошибочной интерпретации ". (75).

Решающим фактором для типа периферической регуляции продукции цитокинов лимфоцитов является производство стероидных гормонов, которые вырабатываются локально из неактивных предшественников. В этом процессе дегидроэпиандростостерон (ДГЭА), вырабатываемый в коре надпочечников, играет важную роль в качестве антагониста кортизола. DHEA - адренокортикальный гормон, содержащийся в крови в самой высокой концентрации всех стероидных гормонов.

В его сульфатированной форме, DHEAS, он неактивен. С помощью стероидсульфатазы DHEAS десульфатируется на периферии и, таким образом, превращается в DHEA, активную форму. В лимфоцитах активный DHEA вызывает повышенную продукцию IL-2 и IFN-гамма, но не IL-4. Эти результаты показали, что различная концентрация стероидсульфатазы в разных тканях во время превращения пре-гормона DHEAS в активный DHEA играет центральную роль в продукции Th-1 и / или Th-2 CD4-лимфоцитов.

В лимфатической ткани макрофаги являются единственными клетками, которые имеют значительное количество DHEAS-сульфатазы. Кроме того, высокая концентрация циркулирующего DHEAS используется для производства андрогенных (мужской пол) и вторичных эстрогенных (женский пол) гормонов. После сказанного нам представляется правдоподобным рассматривать секвестрацию CD4-лимфоцитов в костном мозге в качестве существенного компонента индуцированного стрессом Th-2-профиля CD4-лимфоцитов, поскольку в Th-2-профиле в кости CD4-клетки костного мозга активно стимулируют В-клетки, присутствующие там в большом количестве, для увеличения образования антител ". (44)

Приведенные здесь исследования показывают, что свежеизолированные лимфоциты CD4, меченные 111Indium и реинфузированные внутривенно обратно в доноров ВИЧ + человека, попадают в периферические лимфатические узлы со скоростью, в два раза превышающей норму. Кроме того, они чаще всего попадают в подвздошный и позвоночный костный мозг»(61).«Результаты подтверждают теорию о том, что исчезновение CD4-лимфоцитов из крови ВИЧ-положительных пациентов является результатом их повышенной миграции из крови (возвращение) и умирает во внесосудистых тканях. "(61).

«В середине 70-х годов Фаучи и его рабочая группа показали, что после введения кортизола (гормона, вырабатываемого надпочечниками в ответ на стресс) организм, по-видимому, реагирует избирательным снижением количества CD4-клеток. было установлено, что большая часть этой подгруппы белых кровяных клеток мигрировала из крови, циркулирующей в кровеносных сосудах, в другие области тела вне сосудистой системы. (4,5,6) После отмены кортизола, CD4 -клетки возвращаются в циркулирующую кровь, а соотношение CD4 / CD8 возвращается к норме.

на людях доказано, что есть две подгруппы клеток Т4, как и у всех млекопитающих. Они не дифференцируются в лабораторных измерениях исследователями ВИЧ / СПИДа. Тем не менее, количество клеток Т4 в кровотоке определяется отношением этих двух подгрупп, называемых TH1 и TH2. Доминирующие клетки TH2 образуются из-за недостатка цистеина и глутатиона. Они мигрируют из кровотока и стимулируют выработку антител в лимфатических органах. Количество этих клеток Т4 в кровотоке снижается автоматически. Этот «переключатель» в клеточном балансе Т4 - как и в случае трансформации раковых клеток - регулируется цитокином 2 типа. Если он длится долго, это вызывает склонность к СПИДу. Как было доказано, среди «ВИЧ-позитивных» действительно находящихся под угрозой исчезновения доминирование цитокинов 2-го типа.

снижение CD4 + клеток было еще более серьезным, достигнув уровня на 40% ниже нормы. Хотя через день уровни Т-клеток повысились, они не вернулись к норме. Еще одним важным открытием является то, что экстази явно снижает способность Т-клеток, а также других клеток иммунной системы бороться с инфекциями. Почему экстази не дружествен к иммунитету? Возможно, эти результаты не должны удивлять, поскольку экстази химически связан с другой группой химических веществ, называемых амфетаминами. Эта группа препаратов не укрепляет здоровье иммунной системы. Исследовательская группа также обнаружила, что воздействие экстази заставляет организм вырабатывать повышенное количество гормона кортизола. Этот гормон, вероятно, вызвал временное снижение количества клеток CD4 +, потому что эти клетки перемещались из крови в лимфатические узлы и ткани. Они вернулись в кровь, как только уровень кортизола нормализовался. Более высокие, чем обычно, уровни кортизола также могли быть причиной снижения способности иммунных клеток бороться с инфекциями. Таким образом, у людей с ВИЧ / СПИДом, которые используют экстази, препарат способен повышать уровень ВИЧ. Кроме того, экстази может повышаться до опасного уровня среди пациентов, которые также используют антиретровирусные препараты, известные как ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.. "(76)" В докладе Калифорнийского университета не было обнаружено каких-либо вредных изменений уровня ВИЧ у участников, когда они курили марихуану или принимали пероральный каннабиноид дронабинол. У ВИЧ-инфицированных пациентов марихуана использовалась в качестве стимулятора аппетита и для лечения тошноты, связанной с некоторыми антиретровирусными препаратами. Но в прошлом была выражена обеспокоенность тем, что такая терапия может оказывать вредное влияние на состояние заболевания. (77) «Субъекты были разделены на три группы: 20 курили марихуану, 22 получали дронабинол и 20 получали пероральное плацебо». (77) «Исследователи измерили изменения в уровнях ВИЧ в крови добровольцев, а также их количество CD4. Во всех трех группах у пациентов с определяемыми уровнями ВИЧ не было изменений в уровнях вируса в их крови. (77). «Тем не менее, количество клеток CD4 фактически увеличилось примерно на 20 процентов для обеих групп, получавших каннабис, - при этом не было никаких изменений в CD4 в группе плацебо».

«Нарушение нейропротекции в результате окислительного стресса связано с нейродегенерацией при ряде патологических состояний головного мозга, включая деменции как подкоркового, так и коркового типа. Кроме того, чрезмерный окислительный стресс может приводить к повышенным уровням некоторых провоспалительных цитокинов, которые считаются быть способствующими факторами для нейроповреждения и проявляются в ВИЧ - связанный слабоумие, а также в других нейродегенеративных условиях ингибиторы окислительного повреждения, таким образом, может быть перспективным терапевтических средств для предотвращения смерти прогрессивной нервных клеток и замедляет прогрессирование нейродегенеративных. болезни, Потенциал антиоксидантной терапии для обеспечения нейропротекции подтверждается исследованиями, демонстрирующими снижение окислительного стресса с добавками и меньший риск когнитивных нарушений при более высоких уровнях антиоксидантов в плазме». (31)

«Дефицит глутатиона, индуцированный у новорожденных крыс путем введения бутионинсульфоксимина, селективного ингибитора глутамилцистеинсинтетазы, приводил к заметному снижению уровней глутатиона коры головного мозга и резкому увеличению и дегенерации митохондрий. дефицит, но такие эффекты не были предотвращены путем введения глутатиона, что указывает на то, что глутатион не поглощается корой головного мозга». (65).

«Результаты показывают, что нейропротекторное действие на мозг у старых крыс достигалось повышением уровня антиоксидантов с помощью L-карнитина». (65)

«Недоедание и уровень селена в 135 г / л (у пациентов с этими уровнями вероятность развития микобактериальной болезни была в 13 раз выше). (32)

«Многофакторный анализ, контролирующий антиретровирусное лечение и количество клеток CD4, показал, что как индекс массы тела, так и уровень селена оставались значимыми факторами в относительном риске развития микобактериальной болезни (относительный риск, 3; p = 0,015); эти данные свидетельствуют о том, что статус селена может оказывают глубокое влияние на патогенез микобактериальных заболеваний ". (32)

«Эти результаты показывают, что дефицит селена является независимым показателем выживаемости для людей с ВИЧ-1-инфекцией». (34)

«В ходе исследования 12 детей умерли от причин, связанных с ВИЧ. Окончательный многовариантный анализ Кокса показал, что из оцененных переменных только количество клеток CD4 ниже 200 (отношение риска [ОР] = 7,05; доверительный интервал 95% [ CI], 1,87-26,5); p = 0,004], и низкие уровни селена в плазме (ОР = 5,96; 95% доверительный интервал 1,32-26,81; р = 0,02) были в значительной степени и независимо связаны со смертностью. "(35)

«Среди умерших детей те, у кого низкий уровень селена (85 г / л), умерли в более молодом возрасте, что свидетельствует о более быстром прогрессировании заболевания». Выводы: при детской ВИЧ-инфекции низкий уровень селена в плазме крови является независимым предиктором смертности и, по-видимому, связано с более быстрым прогрессированием заболевания. "(35)

«У SIV-инфицированных обезьян наблюдается снижение уровней селена в крови, сходное с тем, которое наблюдается при СПИДе при развитии SAIDS. Клетки, инфицированные SIV in vitro, демонстрируют пониженные уровни селенопротеина и накопление соединений селена с малой молекулярной массой по сравнению с неинфицированными клетками. Изоформы селеноцистеиновой тРНК в ВИЧ-инфицированных клетках KK1 или SIV-инфицированных клетках CEMx174 обнаруживают характеристику распределения изоформ в клетках с дефицитом селена.Кроме того, трансфекция клеток Jurkat E6 геном Tat избирательно измененным синтезом селенопротеина, причем GPX4 и Sep15 являются наиболее ингибированными и TR1 наиболее улучшенный. Взятые вместе,данные показывают, что обезьяны, инфицированные SIV in vivo, и клетки, инфицированные SIV in vitro, предоставят подходящие модели для исследования механизма (механизмов), ответственных за снижение уровня селена, который сопровождает прогрессирование СПИДа при заболевании ВИЧ»(45).

5; микрограмм / л; n = 33). Уровни селена в сыворотке крови положительно коррелировали с количеством CD4 (r = 0,42; P <0,001; n = 104) и обратно пропорционально уровням растворимых рецепторов фактора некроза опухоли типа II (r = -0,58; P <0,01; n = 35), неоптерин (r = -0,5; P <0,001; n = 80) и бета 2-микроглобулин (r = -0,4; P <0,001; n = 94). У пациентов с вирусом гепатита С (ВГС) и ВИЧ-коинфекцией на стадиях I и II CDC были отмечены значительно более низкие концентрации селена по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без сопутствующей инфекции HCV. Активность сывороточного селена и GSH-Px у госпитализированных больных СПИДом была значительно ниже по сравнению с бессимптомными пациентами и здоровыми субъектами, в то время как концентрации SH и GSH в плазме были ниже как у бессимптомных пациентов, так и у больных СПИДом, чем в контрольной группе. ВЫВОД:

«Глутатион (GSH), его производные и N-ацетилцистеин (NAC) ингибируют индукцию экспрессии ВИЧ-1 в хронически ВИЧ-1-инфицированной промоноцитарной клеточной линии (U1 / HIV) и мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC)». 33) «Инфекция блокировалась или существенно уменьшалась с помощью GSH или NAC (5-20 мМ). Значительное снижение (больше или равно 90%) количества высвобождаемого вируса, как было определено путем измерения супернатантной активности обратной транскриптазы и секретируемого белка p24». Получали, когда клетки обрабатывали в течение 4 ч с помощью GSH или NAC, превышающего или равного 10 мМ. Ингибирующее действие GSH и NAC зависело от концентрации. Этот эффект против ВИЧ-1 сохранялся в этих культурах в течение по меньшей мере 35 дней без признаков значительного увеличения экспрессии ВИЧ-1.единичное импульсное воздействие ВИЧ-1-инфицированных моноцитов / макрофагов с помощью GSH или NAC приводило к устойчивому, зависимому от концентрации снижению уровней антигена p24 ВИЧ-1, а также к обратной транскриптазной активности, не вызывая детектируемой клеточной токсичности в моноцитах / макрофагах. "(33)

«В 1985 году Помпиду и др. (1985b) и совсем недавно многие другие исследователи, включая Энтони Фаучи, показали, что восстанавливающие агенты подавляют экспрессию ВИЧ (Scheib et al., 1987; Bitterlich et al., 1989; Kalebic et al., 1991) «. (69)

NAC вызвал это относительное увеличение количества CD4 + Т-клеток, несмотря на снижение уровня глутатиона, а не путем повышения уровня глутатиона. Наши исследования показывают, что иммунная система может быть чрезвычайно чувствительной не только к дефициту цистеина и глутатиона, но и к избытку цистеина». (48).

«В 1989 году Eck et al. Измерили уровень кислотно-растворимых групп SH в плазме и внутриклеточную концентрацию восстановленного глутатиона (GSH) в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) и моноцитах у ВИЧ-инфицированных пациентов: было обнаружено, что оба значительно уменьшилось. После вышеприведенного отчета Buhl et al. (1989) определили концентрацию глутатиона (пониженную, окисленную и общую) в плазме и жидкости эпителия слизистой оболочки легких у пациентов с бессимптомным ВИЧ-серопозитивным статусом: в обеих тканях - как сниженная, так и общая. Установлено, что концентрация GSH значительно снижена». (69)

«Концентрации глутатиона, вездесущего трипептида с иммуностимулирующими и антиоксидантными свойствами, снижаются в жидкости эпителиальной выстилки крови и легких у серопозитивных индивидуумов вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Поскольку легкое является наиболее распространенным местом инфекции среди тех, кто прогрессирует При рассмотрении СПИДа целесообразно рассмотреть вопрос о том, возможно ли безопасно повысить уровни глутатиона в жидкости эпителиальной выстилки у серопозитивных индивидуумов ВИЧ, что потенциально улучшает местную защиту хозяина»(53).

вероятно, отражает использование глутатиона в качестве антиоксиданта в естественных условиях. Никаких побочных эффектов не наблюдалось». (53).«Возможно и безопасно использовать аэрозольный восстановленный глутатион для увеличения дефицитного уровня глутатиона в нижних дыхательных путях у серопозитивных людей с ВИЧ. Целесообразно дополнительно оценить эффективность этого трипептида в улучшении защиты хозяина у ВИЧ-серопозитивных индивидуумов». (53)

«Недавно было показано, что перорально введенный NAC повышает уровень GSH в печени, в плазме и, в частности, в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Спасение GSH через NAC необходимо оценивать как независимый способ лечения множества различных заболеваний. Все они имеют одну общую черту: патогенетически значимая потеря GSH». (70). «Эти данные свидетельствуют о том, что N-ацетилцистеин, вводимый перорально, быстро деацетилируется до цистеина, что приводит к увеличению концентрации цистеина в плазме и пониженного уровня глутатиона в плазме и дыхательных путях, что, таким образом, временно увеличивает антиоксидантную способность легких». (70b).

«Количество метастазов в легких резко уменьшилось, когда клетки мышиной меланомы B16-F10, инъецированные внутривенно голым мышам, предварительно обрабатывали NAC и ресуспендировали в среде с добавлением 10 мМ NAC. В других экспериментах NAC вводили в питьевой воде, начиная с 48 За 72 ч до подкожной инокуляции либо клеток B16-F10, либо их высоко метастатического варианта B16-BL6, либо внутримышечной инъекции клеток LLC. Во всех экспериментах лечение NAC уменьшало вес локально сформированной первичной опухоли и вызывало задержку, связанную с дозой в образовании опухоли. Спонтанное образование метастазов опухолями B16-F10 и B16-BL6 было незначительно, но значительно уменьшено при пероральном введении NAC, однако этого не наблюдалось при опухолях легких Льюиса.Эти данные указывают на то, что NAC влияет на процесс инвазии опухолевых клеток и метастазирования, вероятно, из-за ингибирования желатиназ его сульфгидрильной группой, с возможным вкладом других механизмов, включая мощную антиоксидантную активность этого тиола. (71)

«Исследование оценило критическую роль глутатиона (GSH) (эндогенного антиоксиданта) в окислительном стрессе, вызванном кремнеземом, цитотоксичности (клеточная токсичность) и генотоксичности (повреждение ДНК, которое может вызвать мутацию или рак) в макрофагах крысы (иммунные клетки) Внутриклеточное содержание GSH модулировали N-ацетилцистеином, предшественником GSH, и бутионинсульфоксимином, ингибитором синтеза GSH. Было обнаружено, что стресс, вызванный кремнеземом, приводил к зависимому от дозы и времени снижению содержания GSH в макрофагах.. N-ацетилцистеин (NAC) повышал внутриклеточный уровень GSH и защищал от образования свободных радикалов, вызванного кремнеземом, утечки лактатдегидрогеназы и разрывов нитей ДНК в макрофагах "(72).

«I-152 представляет собой пролекарство NAC и MEA с мощными про-GSH-эффектами в макрофагах, астроцитах и ​​лимфоцитах человека. Эта молекула может представлять интерес для ВИЧ-инфекции в отношении ее антиоксидантной и анти-ВИЧ-активности, но также и для других заболеваний противодействовать окислительному стрессу, то есть воспалению, сердечно-сосудистым заболеваниям и нейродегенеративным заболеваниям. В настоящее время хорошо известно, что антиоксиданты могут быть полезны в различных клинических ситуациях, в которых окислительный стресс играет роль при патологических расстройствах (например, вирусные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания). заболевания, воспаление, рак, неврологические заболевания, септический шок и т. д.).

Следовательно, наш интерес к этому исследованию был в разработке новых мощных молекул антиоксиданта. В этой связи мы хотели бы сообщить о конъюгате NAC / MEA13, I-152, который, по-видимому, является сильнодействующим антиоксидантом благодаря увеличению содержания глутатиона (GSH) в различных клеточных линиях»(50).

«В заключение, I-152 является мощным про-GSH соединением по сравнению с NAC, MEA или другими молекулами того же семейства. Эти про-GSH-эффекты наблюдаются в разных клеточных линиях, что свидетельствует о высоком потенциале этой новой молекулы. Биологический интерес I-152 подтверждается значительным снижением репликации ВИЧ в MDMs в отсутствие цитотоксичности.В целом эти данные предполагают, что I-152 может представлять большой интерес в фармакологии, а также в косметологии или других областях, связанных с окислительным стрессом.. (50)

«Уменьшенный апоптоз связан с развитием рака. Агенты, способные восстанавливать запрограммированную реакцию на гибель клеток, рассматриваются как потенциальные эффективные методы лечения рака. В этом исследовании мы сообщаем, что производное глутатиона-S, S-ацетил-глутатион (Sag), индуцирует значительный апоптоз в трех клеточных линиях лимфомы человека, включая клетки Дауди, Раджи и Юрката, в то время как он не оказывает или оказывает незначительное влияние ни на клетки лимфомы Hut-78, ни на нормальные В-лимфоциты». (59)

«Это исследование демонстрирует, что (1) экзогенно добавленный GSH способствует выживанию активированных T-клеток, лишенных IL-2, влияя на содержание GSH в клетках; (2) внутренние внутриклеточные уровни GSH являются критическими для выживания активированных T-клеток; и (3) WI38-стимулированное выживание активированных Т-клеток приводит к сопутствующему повышению внутриклеточного уровня GSH в клетках, связанному с фактором (факторами) более 30 кДа. В совокупности эти наблюдения указывают на то, что GSH является возможным медиатором в фибробласте- повышенная выживаемость активированных Т-клеток.

Апоптоз, индуцированный в активированных Т-клетках в результате изъятия IL-2 in vitro, связан со снижением экспрессии Bcl-212 (это исследование). Как мы ранее продемонстрировали, продолжающееся присутствие цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-7 и IL-15 (все сигналы которых передаются через -цепь рецептора IL-2), способствует выживанию этих клетки посредством повышенной регуляции Bcl-2 и последующей клеточной пролиферации. 13 В отличие от этого, выживаемость фибробластов Т-клеток, по-видимому, не зависит от Bcl-2, так как Bcl-2 не реэкспрессируется в спасенных клетках. также верно для активированных Т-клеток, спасенных от апоптоза путем добавления экзогенного GSH in vitro (это исследование). "(49).

«Целью данного исследования было оценить сывороточную вирусную нагрузку, CD4, CD8, количество лимфоцитов и гематокрит в начале антиретровирусной терапии у лиц, которым был добавлен N-ацетилцистеин (NAC). Двадцать добровольцев участвовали в этом двойном слепом исследовании, плацебо-контролируемое 180-дневное исследование.Десять участников получали 600 мг NAC в день (группа NAC), а остальные десять, выступавшие в качестве контрольной группы, получали плацебо. Указанные выше параметры были определены до лечения, а также через 60, 120 и 180 дней.. У пациентов, получавших NAC, гематокрит оставался стабильным, и увеличение количества клеток CD4 происходило раньше, чем в контрольной группе». (54)

Наши результаты показывают, что нарушение иммунологических функций у ВИЧ-положительных пациентов, по крайней мере, частично обусловлено дефицитом цистеина. Поскольку восстановление иммунитета является широко распространенной целью лечения ВИЧ, лечение N-ацетилцистеином может быть рекомендовано пациентам с АРТ и без нее. Наш предыдущий доклад о массивной потере серы у ВИЧ-инфицированных субъектов и нынешняя демонстрация иммуно-восстанавливающего эффекта добавки цистеина показывают, что вызванное ВИЧ истощение цистеина является новым механизмом, посредством которого вирус разрушает иммунную защиту хозяина и избегает иммунная элиминация. "(56)

Препараты против истощения, в том числе: антиоксиданты, NAC, богатые цистеином протеины молочной сыворотки, комбинация L-глутамина, метоболита аминокислоты лейцина HMB, L-аргинина.

«Проблемы с питанием были частью клинических аспектов СПИДа с самого раннего признания его новой болезнью» (37, 41). «На самом деле, у многих больных СПИДом швы смерти должны определяться в большей степени состоянием питания индивидуума, чем какой-либо конкретной оппортунистической инфекцией. Это происходит, когда истощение мышечной массы тела приближается к 55% от нормы по возрасту, полу и росту, смерти неизбежен независимо от сил, вызывающих такое глубокое недоедание»(37, 41). Кроме того, тяжесть клинических проявлений СПИДа пропорциональна степени дефицита питательных веществ (44-47). "(20).

«Макроэлементы связаны с истощением и энергетическим балансом у ВИЧ-инфицированных пациентов, в то время как микроэлементы играют разные роли в иммунной функции». (48) (20)

«Истощение, особенно потеря мышечной массы тела, связано с ранней смертностью (68,69) и подверженностью оппортунистическим инфекциям (48,69). В исследовании«случай-контроль», включенном в последующее исследование, ВИЧ-позитивные потребители наркотиков IV с истощение (потеря веса более чем на 10% от исходного уровня до последнего посещения перед смертью; среднее время наблюдения, 2,4 года) имело примерно в 8 раз более высокий риск смертности по сравнению с контрольной группой после поправки на количество клеток CD4 ". (48,55) (20).

«Более высокая смертность была связана с низким сывороточным альбумином (48,70). Низкий индекс мышечной массы тела и высокий уровень C-реактивных белков в плазме также были важными предикторами смертности среди ВИЧ-позитивных людей, которым следовали в течение 42 месяцев (48,71). Уровни сывороточного альбумина и гемоглобина также являются предикторами прогноза у ВИЧ-позитивных детей (48,72). Дефицит питательных микроэлементов у ВИЧ-позитивных людей связан с более быстрым прогрессированием СПИДа». (73) (20)

«Недоедание - частое осложнение эволюционной и хронической ВИЧ-инфекции (вируса иммунодефицита человека), характеризующейся снижением массы тела и изменениями в составе тела. Центры по контролю и профилактике заболеваний определяют истощение СПИДа как непроизвольную потерю более 10% массы тела, плюс более 30 дней диареи, слабости и лихорадки. Синдром истощения рассматривался как определение случая заболевания СПИДом с 1987 года. Синдром истощения явно связан с прогрессированием заболевания и смертью. Несмотря на прогресс в эпоху высокоактивных антиретровирусных препаратов Терапия (ВААРТ), истощение все еще является проблемой для людей со СПИДом. Небольшая часть потерянного веса - это жир. Более важна потеря «сухой массы тела», которая в основном состоит из мышц»(32).

«Сильная потеря веса при ВИЧ связана с уменьшением продолжительности жизни. Неясно, связана ли умеренная потеря веса с повышенным риском смерти или сопутствующими осложнениями ВИЧ». (26) «Среди тех, кто потерял от 5% до 10% их масса тела, относительный риск отдельных оппортунистических осложнений значительно увеличился, включая Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) (1,61; p <0,01), цитомегаловирус (CMV) (2,33; p <0,001) и комплекс Mycobacterium avium (MAC) (1,81; р <.01). Всего лишь 5% -ная потеря веса в течение 4-месячного периода связана с повышенным риском смерти и оппортунистическими осложнениями при ВИЧ. Потеря веса от 5% до 10% также связана с повышенным риском отдельных оппортунистических осложнений ". (26)

«Выжившие показали значительно более высокие начальные значения массы клеток тела и более высокие начальные уровни сывороточного альбумина по сравнению с не выжившими, тогда как количество лимфоцитов CD4 +, осложнения заболевания и медикаментозное лечение были одинаковыми в обеих группах. Анализ Каплана-Мейера выявил значительно более длительную выживаемость у пациентов с масса клеток тела> 30% от массы тела или уровень сывороточного альбумина, превышающий 30 г / л. Факторный анализ показал, что параметры состояния питания были независимы друг от друга и от количества лимфоцитов CD4 +. Недоедание часто возникает во время ВИЧ-инфекции и увеличивается с развитием болезни Он строго предсказывает выживаемость пациентов независимо от количества лимфоцитов CD4 +». (30)

«Потеря веса и истощение долгое время были признаны сильными предикторами смертности у ВИЧ-инфицированных пациентов. Сегодня, несмотря на эффективность высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), есть свидетельства того, что связанное с ВИЧ истощение все еще является важной сопутствующей патологией у многих пациентов. «(25)

«В анализах, исследующих параметры по отдельности и вместе в одной и той же модели, потеря веса оказалась самым сильным независимым предиктором смертности. Потеря веса> или = 10% от исходного уровня или предыдущее посещение было в значительной степени связано с четырехкратным или шестикратным увеличением смертность по сравнению с поддержанием или набором веса. Даже один эпизод потери веса> или = 3% от исходного уровня или> или = 5% от предыдущего посещения был прогнозом смертности. Таким образом, несмотря на очевидные преимущества использования ВААРТ при ВИЧ В связи с выживаемостью потеря веса остается независимым показателем смертности». (25)

«Постная масса тела (с поправкой на рост), клеточная масса тела, количество CD4, альбумин, преальбумин и С-реактивный белок (СРБ) были важными предикторами. Возраст, стадия заболевания, количество предшествующих оппортунистических инфекций и противовирусная терапия были не связано с изменением выживаемости. С помощью многовариантной модели только показатели CD4, мышечная масса тела / рост в квадрате и СРБ оставались значимыми независимыми предикторами выживания после контроля других факторов». (31)

«Истощение тканей часто происходит во время заражения вирусом иммунодефицита человека и синдрома приобретенного иммунодефицита. Хотя потеря веса у человека, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, может рассматриваться как изолированный симптом, катаболизм во время синдрома приобретенного иммунодефицита обычно связан с такими осложнениями, как диарея, мальабсорбция, лихорадка и вторичная инфекция. Глютамин - это аминокислота, которая играет центральную роль во многих важных метаболических путях, и недавние результаты показывают, что истощение глутамина может объяснить прогрессирование истощения тканей во время заражения вирусом иммунодефицита человека». (22).

«В плазме этих мышей наблюдалось снижение уровня альбумина и повышение уровня глутамата, которые обычно обнаруживаются практически во всех катаболических состояниях. Было обнаружено, что скелетные мышцы у мышей с опухолями имеют аномально низкую активность дыхательной цепи митохондрий (mito.RCA) и значительно снижаются уровни глютатиона (GSH). "(62)

«Распространенным осложнением при злокачественных заболеваниях является массивная потеря массы скелетных мышц (кахексия; 1, 2). Подобный процесс наблюдается в пожилом возрасте (3, 4) и у пациентов с сепсисом, травмой (1, 5, 6) или некоторые инфекционные заболевания, включая ВИЧ-инфекцию (7), Механизм этого явления до сих пор плохо изучен. Однако косвенные данные свидетельствуют о том, что митохондриальный метаболизм окислительной энергии может быть серьезно нарушен в скелетных мышечных тканях относительно рано в катаболическом процессе. Высокий уровень гликолитической активности и выработки лактата обычно наблюдается в скелетной мышечной ткани практически во всех катаболических состояниях, включая рак (8, 9), ожоги (10) и сепсис (11). Важно отметить, что он был обнаружен даже у хорошо питающихся больных раком, т.е. относительно рано в катаболическом процессе (12)., Поскольку гликолитический метаболизм обычно подавляется АТФ, генерируемым митохондриальным окислительным энергетическим метаболизмом, высокая гликолитическая активность свидетельствует о том, что способность митохондриального энергетического метаболизма слишком слаба для удовлетворения клеточного спроса на АТФ. Аномально низкий уровень АТФ уже был продемонстрирован у пациентов с сепсисом (13), а у скелетных мышц макак с кахектической и прехакектической инфекцией, инфицированных SIV 3 (14), был обнаружен пониженный уровень фосфокреатина (14).»(62)

«NAC также был предложен для лечения ВИЧ-инфекции с целью восстановления аномально низкого уровня цистина, глютамина и аргинина в плазме». 35, 57, 58

В отличие от больных раком и пожилых людей, ВИЧ-инфицированные люди часто имеют соотношение цистина / тиола ниже нормального (HP Eck, R. Breitkreutz, W. Dršge, неопубликованное наблюдение, 1988-1998). "(62)". Подобно апоптозу, гибель, старение и истощение клеток являются в значительной степени автономными и биологически значимыми процессами, связанными с повышенной вероятностью смерти. Отличительными признаками этих процессов являются массивная потеря клеточной массы тела (bcm) и мышечной функции, снижение устойчивости к инфекциям, слабость (повышенная вероятность инвалидности) и недостаточность органов. 1-9 Биохимическим коррелятом старения и количественной мерой кахексии является снижение уровня альбумина в плазме. 10-15 Истощение является распространенным явлением при злокачественных новообразованиях,2-5 сепсис, травма, 6 и некоторые инфекционные заболевания, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). 7, 8 ". (62)" Одна из преобладающих гипотез утверждает, что старение может быть результатом накопления окислительного повреждения 20-22 и что пищевые антиоксиданты могут замедлять дегенеративный процесс. 20, 22, 23 В поддержку этой парадигмы было показано, что витамин Е облегчает возрастные проблемы со здоровьем, 24 и некоторые возрастные дегенеративные изменения даже оказываются обращенными путем антиоксидантной терапии. 22, 23 "(62).

«В этом отчете мы теперь показываем (1), что старение и истощение связаны с легко демонстрируемым изменением окислительно-восстановительного состояния плазмы крови, и (2) что важные последствия изменений окислительно-восстановительного состояния могут быть показаны у людей в пределах несколько недель или месяцев. С учетом этих относительно коротких периодов наблюдения наши результаты могут впервые дать количественное руководство для проведения окислительно-восстановительной профилактической терапии». (62)

«Митохондрия, как известно, чрезвычайно чувствительна к активным промежуточным звенам кислорода (15, 16), но генерирует супероксидные радикалы и перекись водорода, особенно если его трансмембранный потенциал (т. Е. Энергетическое состояние) низок (17, 18, 19). образует потенциально замкнутый круг, если он не содержится в защитных механизмах. Кроме того, было обнаружено, что митохондрии продуцируют NO (20, 21), который также потенциально повреждает митохондрии (21, 22, 23, 24) и участвует в другой модели на животных. кахексии(24). Следовательно, имеет смысл, что митохондрии обычно требуют адекватных концентраций антиоксидантов и поглотителей радикалов, таких как GSH (25, 26). Спермин является еще одним важным поглотителем ROI (27), который, как было установлено, оказывает защитное воздействие на митохондрии (28, 29, 30). Среди других утверждений было з