Охарактеризуйте моноклональные антитела как средство адресной доставки лекарственных веществ

Фундаментальные молекулярно-биологические и биотехнологические исследования позволяют выявлять молекулярные мишени, воздействие на которые может вызывать противоопухолевый эффект. На этой основе целенаправленно создаются вещества, каждое из которых атакует определенную мишень, т.н. таргетные препараты. Направленность действия того или иного агента осуществляется за счет использования лиганд-опосредованного механизма. Лиганды способствуют селективному связыванию препарата с опухоль-ассоциированными антигенами или рецепторами и доставке лекарственных веществ непосредственно к месту их назначения. В качестве векторных молекул, в частности, могут выступать моноклональные антитела.

К моноклональным антителам, используемым в конструировании адресных препаратов, предъявляют определенные требования. МКА должны сохранять свою специфичность при конъюгации с транспортируемым агентом, иметь достаточную афинность, обладать низкой иммуногенностью. С этой целью используют гуманизированные МКА, для удаления мышиного белка, а также Fab'фрагменты антител для удаления фрагментов Fc. Антитела должны эффективно интернализовываться клетками-мишенями путем эндоцитоза, обладать биологической активностью и усиливать противоопухолевый ответ. МКА должны быть технологичны в производстве и иметь достаточный срок хранения.

Для исключения индукции иммунного ответа на введение моноклональных антител применяются гуманизированные моноклональные антитела.

Рис. 1. Схематическое строение наноплантиподи.

В терапии злокачественных новообразований могут быть использованы препараты конъюгированных МкАТ, в которых антитела, специфичные к антигенам, экспрессированным на опухолевых клетках, конъюгированы с радиоактивными изотопами, растительными или бактериальными токсинами или цитостатиками. Последние обусловливают терапевтический эффект препарата, тогда как специфические МкАТ осуществляют их адресную доставку к опухолевым клеткам. Использование МкАТ, конъюгированных с изотопом, позволяет избирательно облучать опухолевые ткани, не оказывая существенного воздействия на окружающие нормальные ткани. Выбор изотопа зависит от степени пролиферативной активности опухолевых клеток, продолжительности полужизни изотопа, особенностей излучения (длина пробега частиц и т.д.). Изотопы - 1311 (йод) и 90У (иттрий) являются р-излучателями, относятся к долгоживущим изотопам, вызывающим при воздействии на клетку летальные повреждения ДНК. Однако они способны также вызывать выраженные повреждения окружающих антигеннегатив-ных, в том числе, нормальных, тканей.

Имеется опыт разработки конъюгированных препаратов МкАТ с использованием растительных и бактериальных токсинов, таких как рицин А, Pseudomonas экзотоксин и стафилококковый эндотоксин. Рицин А и Pseudomonas экзотоксин, доставленные непосредственно в опухолевые клетки специфическими МкАТ, блокируют синтез белка и вызывают гибель клетки. Стафилококковый эндотоксин проявляет активность как иммуномодулятор, вызывая активацию Т-лимфоцитов, стимулируя развитие противоопухолевого иммунитета.

Для направленной доставки лекарственного препарата к опухолевой клетке или органу-мишени разрабатываются липосомальные препараты - иммунолипосомы, в которых лекарственное вещество заключено в липосому - небольшую везикулу, сформированную из разных типов липидов, фосфолипидов и/или сурфактанта. МкАТ, высокоспецифичные к опухолевому антигену, соединены с липосомой с помощью полиэтиленгликоля. Компоненты липосомы обычно организованы в виде двухслойной структуры, аналогично тому, как располагаются липиды в биологических мембранах. Общетоксическое действие лекарственного вещества, включенного в липосому, снижается, в то время как его эффективность повышается за счет непосредственной доставки к органу мишени. Присоединение МкАТ к липосо-мам обеспечивает не только доставку лекарственного вещества к органу-мишени, но и непосредственное поступление в опухолевую клетку за счет пиноцитоза сформированного комплекса, состоящего из иммунолипосомы и антигена, экспрессированного на поверхности опухолевой клетки.

В будущем из растительного материала планируется выделение фармакологически чистой субстанции антител для приготовления терапевтических препаратов. Трансфекция растительного материала производится специально сконструированными вирусоподобными генетическими векторами с высокой трансфекционной активностью. Растения как «фабрики» для продукции чужеродных белков (в том числе, «терапевтических» белков, антител) имеют ряд преимуществ по сравнению с клетками бактерий, дрожжей и млекопитающих. Клетки растений биологически безопасны, т. к. не содержат патогенных для человека вирусов и прионов. Наработка целевых белков в растениях не требует применения дорогостоящей аппаратуры (ферментеры), культуральных сред и системы стерильности; стоимость выращивания исходных опытных растений несравнимо ниже стоимости культивирования клеток бактерий, дрожжей или животных. Например, стоимость белков, выделяемых из растений, в 10-30 раз ниже стоимости аналогичных продуктов, полученных при культивировании трансформированных бактерий.