Глава 4. Способы активизации липосом как транспортных частиц

Липосомы, способные к триггерному выходу лекарства: Термо и рН- чуствительные липосомы

Стабилизированные липосомы проникают из сосудов в опухолевые ткани, где в конечном итоге происходит выход лекарства и проникновение его в опухолевые клетки. Процессы, действующие как стимуляторы выхода препарата из липосом, могут включать захват липосом рэтикулоэндотелиальной системой, а также дестабилизацию тканевыми липазами, окисляющими агентами или другими тканевыми компонентами [44]. Новые подходы в создании липосомальных препаратов включают конструирование липосом, способных к триггерному выходу препарата: такие липосомы могут подвергаться структурным изменениям в ответ на физико-химические стимулы, таким образом можно контролировать выход препарата из липосом. Примером таких липосом являются: термочувствительные липосомы, из которых при гипертермии наблюдается выход лекарства, и рН-чуствительные липосомы, триггером которых является кислая среда.

Гипертермия может усиливать накопление в опухоли стабильных и длительно циркулирующих липосом, при этом гипертермия используется и как дестабилизатор термочувствительных липосом, таким образом, обеспечивая выход лекарства в гипертермированный регион. Термолипосомы должны состоять из липидов температурная фаза перехода которых выше 37С. Таким образом, гипертермия индуцирует структурные изменения, приводящие к быстрому выходу инкапсулированного в липосомы препарата. Например, термочувствительные липосомы с доксорубицином были тестированы in vitro на клетках сублинии MCF-7 с МЛУ. При действии на них липосомального доксорубицина и гипертермии клеточный рост был ингибирован на таком же уровне, как и на клетках без МЛУ [87]. При этом наблюдался быстрый выход доксорубицина при 39-40С.

Комбинация липосом и ингибиторов мембранных транспортеров

Многие агенты способны ингибировать мембранные транспортеры, такие как P-gp, хотя до сих пор нет четких доказательств преимущества этих ингибиторов в клинике. Трудностями в развитии ингибиторов P-gp являются фармакологические ограничения, как самих ингибиторов, так и в комбинации с химиотерапией. Например, PSC 833 (валосподар) аналог циклоспорина и мощный ингибитор P-gp. Хотя этот агент сам вызывает токсичность при использовании его в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, такими как даунорубицин, доксорубицин и паклетаксел, наблюдается значительное изменение в клиренсе и фармакокинетике химиотерапевтических лекарств, приводящее к усилению токсичности [12]. В предклинических исследованиях комбинация PSC 833 с липосомальным доксорубицином была предпочтительнее, чем со свободным препаратом, поскольку он предотвращал нежелательное взаимодействие между лекарствами, пегилированный липосомальный доксорубицин был не затронут PSC 833. Липосомальная доставка может уменьшать определенные фармакологические сложности, связанные с сопутствующей антирезистентной терапией, путем включения антирезистентных агентов в липосомы. В ранних исследованиях в липосомы упаковывали ингибитор P-gp валиномуцин, который сам обуславливал значительную токсичность. Липосомальный валиномуцин давал меньшую токсичность без уменьшения ингбиторной активности для P-gp в экспериментальных моделях [40].

Доставка аналогов гидрофобных лекарств

Липосомы могут также использоваться для доставки аналогов гидрофобных лекарств, предназначенных для предотвращения резистентности, опосредованной мембранными транспортерами. Например, антрациклин -аннамицин и липофильное производные платины [105]. Эти соединения предназначены для того, чтобы сделать клеточный захват относительно независимым от P-gp и/или других выбрасывающих лекарства насосов. Хотя липосомальный аннамицин, проявил активность в предклинических исследованиях на моделях с лекарственной резистентностью, во II фазе клинических исследований липосомальный аннамицин никаких ясных доказательств эффективности у пациентов с раком молочной железы, резистентных по доксорубицину не показал [24].