Використання препаратів дисульфіраму в комплексному лікуванні залежності від алкоголю

При регулярному вживанні алкогольних напоїв поступово формується патологічний потяг до спиртного. Поява такого потягу до повторного вживання алкоголю - чіткий доказ того, що в людини розвивається хронічний алкоголізм.

Хворобливий потяг до алкоголю виникає, як правило, не відразу, він з’являється поступово, а головне - непомітно. При цьому важливо знати: такий потяг розвивається, як при помірному, навіть контрольованому вживанні алкоголю, так і при безконтрольному його вживанні у вигляді міцних напоїв.

Ейфорична дія алкоголю полягає в тому, що малі дози його викликають покращення настрою, самопочуття, він створює відчуття полегшення, безтурботності, розслабленості і безвідповідальності. Ось чому виникає бажання відчути такий стан ще раз, а потім - повторно. Тому спочатку розвивається привикання до алкоголю, а потім - поступова пристрасть до нього.

В кінцевому рахунку до лікаря-нарколога попадають і ті, хто починав випивати маленькими дозами навіть високоякісні "благородні" вина в домашній обстановці, чи в ресторані, так і ті, хто починав з пива, горілки і ще гірше - самогону. Так розвивається хвороблива залежність від алкоголю, без якого людина вже не може жити [30]. І саме з цією метою для лікування хворих від алкогольної залежності застосовують препарати дисульфіраму подовженої дії.

Дисульфірам - тетратіурамдисульфід (тетурам, антабус, еспераль) - протягом останніх 50 років успішно використовуються в терапії хронічного алкоголізму, як сенсибілізуючий організм засіб. Він вживається, як протиалкогольний середник, в гострому періоді і, як підтримуючий середник - в період реабілітації. Препарат може застосовуватись як перорально, так і для імплантації під шкіру чи м’язи для створення його депо [32, 33, 46].

Використання дисульфіраму для пролонгованої дії виявило його високу терапевтичну активність при незначній кількості побічних ефектів та ускладнень. Більше того, 70% хворих, яким імплантували препарат "Еспераль", навіть через 12 місяців утримувались від вживання алкоголю.

Однак, в останнє десятиліття використання дисульфіраму зменшилось, позаяк з’явилися публікації про виникнення ускладнень у вигляді гепато-, кардіо- та нейротоксикозів. З нашого погляду, це зв’язано із застосуванням великих доз дисульфіраму. Про таку дію його малих доз повідомлень в літературі не знайдено.

В 1984 році лікарем-наркологом Собетовим Б.Г. було розроблено ін’єкційну форму дисульфіраму у вигляді 25% розчину під назвою "Тетлонг-250". Препарат проявляє довготривалу дію і захищений патентами України та Росії; з успіхом зарекомендував себе в комплексному лікуванні залежності від алкоголю.

Метою дослідження авторів [32, 33] було вивчення можливостей використання препарату з цією метою в терапії алкогольної залежності.

Як показали клінічні спостереження [32, 33, 46], виникнення дисульфірам-алкогольних реакцій при порушенні режиму тверезості хворими протягом часу від 1 тижня до 3-х місяців, свідчать про його довготривалу активність.

В процесі вивчення препарату була виявлена його додаткова дія - стимулюючий, транквілізуючий та антидепресивний вплив.

І хоча за даними авторів препарату [32, 33], як після дом’язевого його введення хворим, так і перші три доби характеризувалися майже в усіх обстеженнях неприємними суб’єктивними відчуттями: біль в місці ін’єкції, гіпергідроз, астенія, порушення сну, погіршення апетиту, головний біль. Опісля, на 4-5-ту добу ці суб’єктивні реакції зникали без додаткового лікування.

Ефективність препарату при лікуванні хронічних алкоголіків становила в установах МОЗ 69% і в установах МВС - 94%.

Після проведених клінічних досліджень Фармакологічний Комітет МОЗ України видав 30 березня 1995 року дозвіл на терапевтичне застосування препарату "Тетлонг-250" для лікування хронічного алкоголізму [32, 47].

1.7 Історія становлення препарату "Тетлонг-250"

 

Дисульфірам вперше був синтезований в 1881 році Гродським.

Опісля синтез цього препарату під назвою "Антабус" здійснили вчені Дж. Халд, Е. Якобсен та Мартенсен-Ларсен у 1945 році в Данії, а в 1954 році французький вчений К. Марі дещо вдосконалив цей метод і відтоді до 2000 року дисульфірам під назвою "Еспераль" у вигляді таблеток регулярно імпортувався в колишній СРСР та країни СНД.

Незалежно до цього в 1972 році, вперше в СРСР, лікарем-наркологом Собетовим Борисом Георгієвичем було розроблено унікальну методику імплантації дисульфіраму під назвою "Еспераль-імплант" і серію хірургічного інструментарію для цієї мети. За впровадження їх в медичну практику він був нагороджений срібною медаллю ВДНГ СРСР і багатьма дипломами.

Протягом 35-ти років Собетов Б.Г. займається розробкою нових антиалкогольних, антинаркотичних і антинікотинових засобів, які захищені патентами багатьох країн, а їх автор затверджений керівником національної програми України по створенню нових лікарських препаратів у наркології.

Собетов Б.Г. є представником України в Міжнародному Комітеті по алкогольній і наркотичній залежності.

В 1984 році ним створена ін’єкційна форма дисульфіраму з новими фармакологічними властивостями, яка значно розширила межі застосування препарату в терапії алкоголізму і наркоманії під назвою "Тетлонг-250".

В 1985 році цей препарат був представлений Урядовій Комісії ЦК КПРС, очолюваній Бабаяном Е.А., яка пообіцяла допомогти у впровадженні "Тетлонгу-250" в арсенал лікарських засобів для наркології, але, на жаль, як пізніше виявилось, це були тільки пусті слова!

1992 рік - пріоритетна дата, коли вперше в світі колектив дослідників, очолюваний Собетовим Б.Г., вперше виявив і зареєстрував нові неспецифічні антинаркотичні властивості цього препарату, а саме: здатність знижувати психологічний потяг до наркотиків і повністю знімати спогади про наркотичну ейфорію, про що пізніше неодноразово повторялось на міжнародних конгресах в: Празі (1994 р), Ліверпулі (1995 р), Амстердамі (1996 р), Стокгольмі (1997 р), Каїрі (1997 р), Мальті (1998 р), Відні (1999 р), Бахрейні (2000 р), Києві (2000 р), Харкові (2002 р).

Виявлені неспецифічні властивості препарату викликали і далі викликають нездорові роздратування у більшості ведучих наркологів та психіатрів колишнього Радянського Союзу: "Такого быть не может - это бред, фантазии автора" - ось що можна було почути від корифеїв в наркології і психіатрії.

"Бред" - так віднеслось керівництво Всесоюзного наркологічного центру СРСР до препарату "Тетлонг-250" у 80-ті роки. Так відноситься до нього і тепер значна частина наркологів колишнього Радянського Союзу.

"Он не нужен отечественной наркологии, так как является высокотоксичным лекарственным средством - поэтому нет никакой необходимости проводить научные исследования по данному препарату. "Лимонтар", "глицин" и "биотредин", разработанные нами, решат эту проблему" - так писала проф. Комісарова І.А. в 1993 році в газеті "Комсомольская правда".

"Дисульфирам" - всем известный и хорошо изученный препарат, от которого отказался в настоящее время Запад, и чем может отличаться Ваш "Тетлонг-250" от нашего тетурама". "Запад и Церковь нам помогут в борьбе с наркоманией и алкоголизмом" - так говорили наркологи колишнього СРСР на Всесоюзній конференції у Волгограді в кінці 80-х років.

"Алкомпрозат" і "налтрексон" - повинні були стати високоефективними і альтернативними препаратами в терапії алкоголізму і наркоманії. На це розраховували наркологи всього світу у 80-90-ті роки минулого сторіччя. Але ефективність цих препаратів не виявилася досить високою, а висока вартість їх на фармацевтичному ринку різко обмежила коло пацієнтів, які могли придбати їх на курс лікування.

"Фантазии нездорового мозга" - так відповідали "видатні вчені" Фармакологічного комітету МОЗ СРСР і Російської Федерації.

"Препараты группы дисульфирама не могут не оказывать одновременно и поэтапно пролонгированное стимулирующее, анксиолитическое и самое главное свойство - уменьшать, а в большинстве наблюдений подавлять и блокировать память на основные симптомы наркотического опьянения и улучшать психофизическое состояние пациента, страдающего зависимостями от психоактивных веществ. Это противоречит современным знаниям и теориям о дисульфираме".

"Фантазии" - так стверджували і стверджують на сьогодні психофармакологи, наркологи і психіатри колишнього СРСР, які краєм вуха чули про "багатофакторну" дію препарату "Тетлонг-250", створеного у Львівському медичному інституті на кафедрі психіатрії в 1984 році.

"За Вашим препаратом большое будущее, - так сказав академік Ю.М. Островський - директор інституту біохімії алкоголізму в м. Гродно при зустрічі з автором влітку 1987 року, - Вы должны пройти долгий путь исследования, прежде чем вас признают. У нас в Гродно, в институте в настоящее время ведутся научные исследования сенсибилизирующих к алкоголю препаратов. Вы очень удачно решили идею создания инъекционного пролонга дисульфирама. За ним будущее". Ці напутні слова покійного академіка Юрія Михайловича Островського і його учнів, які проводили дослідження запропонованого Собетовим Б.Г. препарату "Тетлонг-250" допомогли автору у впровадженні його в наркологічну практику. І на це було витрачено 15 довгих літ...

Однак, препарат вже створений і з 1997 року впроваджений у наркологічну практику та у виробництво на Україні за № Р/97/374/15 від 26.12.1997 року.

Проведені клінічні дослідження в інституті неврології, психіатрії і наркології АМН України за програмою Фармакологічного Комітету МОЗ України зареєстрували становлення терапевтичних ремісій у хворих алкоголізмом не менше, ніж у 78% випадків.

За досягнуті успіхи в розвитку наркології на Україні Собетов Б.Г. в 1994 році обраний академіком і президентом Української асоціації з проблем наркоманії та алкоголізму, а в 1999 році нагороджений Ювілейною медаллю "В пам'ять о народном враче СССР А.Р. Довженко".

В останнє десятиріччя в усьому світі знову з’явився інтерес до препаратів групи дисульфіраму. І тільки через 10 років поспіль в США Єльським університетом були опубліковані роботи про можливість застосування дисульфіраму в терапії багатьох видів залежностей [14, 35].

Журнал "Jama" повідомив про те, що один із метаболітів дисульфіраму виявляє стимулюючу дію на імунну систему в людей, інфікованих ВІЛ з різними формами СНІДу, а також покращує загальний стан пацієнтів і дані імунологічних тестів [67].

А в серпні 2001 року на телеканалі "Інтер" українського телебачення був показаний сюжет про лікування наркоманії препаратом "Тетлонг-250" [16, 32].

Спеціалісти стверджують, що в світовій практиці аналогій цьому засобу не існує. Ось що говорить сам Борис Собетов, академік, автор препарату: "…Зараз виникає запитання, а що ж робити з психологічною залежністю, оскільки це найстрашніша проблема, яка найбільше турбує пацієнтів протягом найдовшого часу. Коли ми говоримо про зняття психологічної залежності, ми повинні сказати, що після усунення гострих явищ виникає так званий постабстинентний синдром, який включає в себе ряд ознак, що вказують на те, як хворому ще погано. Це - безсоння, відсутність апетиту, поганий настрій, це - аффективні розлади, що призводять до конфліктів, а останні до того, що хворий зривається і знову повертається до вживання наркотиків. Наш препарат, який ми створили, в 1985 році пройшов апробацію як антиалкогольний препарат. Ми вперше в світі виявили унікальні властивості "Тетлонгу-250", а саме: зменшувати, а часто і блокувати пам’ять про наркотики. В 1992 році один наркоман дуже наполегливо попросив ввести йому цей препарат. Ми його запитали: "А чому ви просите використати цей препарат при наркоманії?" Він просто відповів: "Борис Георгиевич, если он помогает алкоголикам снять желания, мысли, то почему он не может помочь нам?" З цього моменту були виявлені нові властивості "Тетлонгу-250" - зменшення постабстинентного синдрому і психологічної залежності в наркоманії…"

Коментарі Бориса Семеновича Зіменковського - ректора Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького: "…Мене здивувало те, що коли вперше до мене звернулись понад 10 років тому, "Тетлонг" запропонував доцент кафедри психіатрії. Лікар за освітою, не фармхімік, не хімік, причому приніс таку цікаву ідею, таке "ноу-хау". Несподівано, хоч ці властивості і кидались в очі, але саме він це замітив…"

Коментарі Олександра Фільца, завідувача кафедри психіатрії і психотерапії ЛДМУ ім. Данила Галицького: "…Цей препарат на мій погляд, і, виходячи з мого практичного досвіду, є дуже цікавим збалансованим препаратом, який дає можливість фармакологічно знизити рівень психологічної залежності, механізм якої не цілком відомий, хоча гіпотези у нас є…" При застосуванні препарату ми вже через 10-15 хвилин спостерігаємо, що хворі самі починають говорити про зміну стану і бачимо, що в них дійсно змінюється вираз обличчя, в них з’являються позитивні емоції, і що саме головне, що вони говорять одне і те ж: "мені стало краще, я відчуваю, що зник потяг, я відчуваю, що в мене покращився настрій і зник "кисляк". "Я сразу почувствовал частичное ободрение. Потом я выспался нормально, полностью. Был нормальный сон, которого мне так не хватало". "Это лекарство… Я сейчас живу, одним словом - живу. Полноценной жизнью и мысли о наркотиках меня больше не беспокоят. Они просто-напросто не приходят в голову". "Все изменилось. По-моему, я заново родился, я заулыбался, мне снова захотелось жить".

…Завдяки цьому унікальному препарату - ці люди змогли розпрощатися з наркотиками. Це дає багатьом надії, хто до того став рабом найважчої, і, як ми бачимо, цілком виліковної хвороби [3].

1.8 Фізичні та хімічні властивості „Тетлонгу-250”

 

„Тетлонг-250” - це є „Розчин тетураму 25% для ін‘єкцій".

Латинська і фармакопейна назва препарату: “Solutio Teturami 25% pro injеctionibus" (“Tetlong-250”)

Його склад:

Тетураму (ФС 42-1294-70) - 250,0 г

Димексиду (ФС 42-1166-81) - до 1 л

 

Хімічна формула:

С2Н5

N-C

S

Me

S

C-N

С2Н5

С2Н5

S

S

С2Н5

 

Брутто-форму: С₁₁Н₂₀N₂S₄

Хімічна назва: [біс- (діетилтіокарбамініл) - дисульфід].

Тетурам (далі в тексті - дисульфірам) в хімічному відношенні є тетраетилтіурамдисульфідом.

Цю сполуку можна розглядати як похідне дитіокарбамінової кислоти H₂NCSSH.

Одержання: дисульфірам добувають конденсацією діетиламіну з сірковуглецем:

 

2 (C₂H₅) ₂NH+CS₂→ (C₂H₅) ₂NCSS^- (C₂H₅) ₂N⁺H₂

 

Добуту діетиламінову сіль N, N - діетилдитіокарбамінової кислоти очищають сублімацією і далі оксидують йодом:

 

2 [ (C₂H₅) ₂NCSS^- (C₂H₅) ₂N⁺H₂] +2I₂→ (C₂H₅) ₂NCSSSSCN (C₂H₅) ₂+2 [ (C₂H₅) ₂N · HI]

 

Оксидацію можна також проводити при електролізі (на аноді).

Властивості: білий кристалічний порошок, нерозчинний у воді, лугах та HCl. Легко розчиняється в теплому спирті, хлороформі, ефірі. Топиться при температурі +70-71⁰С.

„Тетлонг-250” - рідина світложовтого кольоу з слабким специфічним запахом; виготовляється окремими партіями Львівським фармоб‘єднанням „Галичфарм” у вигляді ампул по 1 мл.

Розчин тетураму 25% для ін‘єкцій призначений для внутрішньом‘язевого введення як депонована лікарська форма при лікуванні алкоголізму і наркоманій замість імплантаційних таблеток „Еспераль", „Радотер” і ін.

Основною діючою речовиною „Тетлонг-250” є тетурам (дисульфірам, антабус, аверсан, алкофобін, контрапост, протенал, еспенал і ін) [6, 49].

При сплавлянні дисульфіраму з КОН виділяється діетиламін із сильним запахом, що нагадує аміак. Якщо цей сплав розчинити у воді і додати кілька крапель розчину ацетату свинцю, випадає чорний осад ацетату свинцю РbS.

До 0,2 мл „Тетлонгу-250" додають 1 мл 10% розчину Na₂SO₃, 2 мл 10% розчину NH₄OH і кілька крапель розчину CuSO₄ → випадає об‘ємний коричневий осад мідної солі діетилдитіокарбамінатної кислоти (реакція на дисульфірам).

До 0,2 мл препарату в фарфоровій чашці додають по краплях бромну воду до стійкого жовтого забарвлення, підкислюють 3-ма краплями розведеної HCl і нагрівають на водному огрівнику до знебарвлення. Охолоджують і фільтрують. До фільтрату додають 5 крапель розчину BaCl₂. Випадає білий осад (реакція на дисульфірам). Димексид такої реакції не дає.

До 0,2 мл препарату (в сухій пробірці) додають 0,5 мл ацетангідриду, і 1 мл 0,2 мл суміші льодової ацетатної кислоти з ацетилхлоридом (1:

1). Після охолодження розчину до кімнатної температури додають 0,5 мл розчину NaNO₂, - виникає яскраве малиново-червоне забарвлення (реакція на димексид).

1.9 "Тетлонг-250" - новий фармацевтичний препарат для лікування наркоманії і алкоголізму

" Тетлонг-250" - новий протиалкогольний і протинаркотичний ін’єкційний препарат пролонгованоі дії, що не має аналогів в світовій лікарській практиці, являє собою 25% розчин дисульфіраму в 100% димексиді []. Випускається обмеженими партіями Львівським фармоб’єднанням "Галичфарм" у вигляді ампул по 1 мл №10, в яких міститься по 0,25 г/мл дисульфіраму.

Розчинна форма, при дом’язевому введенні, попадаючи в водне середовище м’язу, випадає у вигляді мільйонів ультрамікрокристалів величиною від 5 до 200 мікрон і цим забезпечує депо з багатомісячною пролонгованою дією препарату. В протилежність відомому прототипу "Абрефід", що являє собою 7% розчин дисульфіраму в кісточковій олії і не дозволяє створити депо препарату в організмі хворого, "Тетлонг-250" не має жодного з його недоліків.

Відомий і запатентований видозмінений лікарський засіб пролонгованої [] і посиленої дії являє 12,5% розчин дисульфіраму в 100% паральдегіді. Поєднання одночасної дії обох препаратів - дисульфіраму і паральдегіду забезпечує також стійкий додатковий снотворний і протисудомний ефект.

Обидва препарати зареєстровані в Україні: в 1997 році - "Тетлонг-250", як протиалкогольний препарат, та в 2004 році, як протинаркотичний і протиалкогольний препарат.

Створені лікарські засоби успішно використовуються для лікування алкоголізму в усіх формах і стадіях захворювання, особливо в поєднанні його з наркоманією.

Фармакологічна дія обох препаратів забезпечується наявністю в них дисульфіраму - ефективного засобу, що впливає на метаболізм алкоголю в організмі, перериваючи його на стадії утворення та накопичення ацетальдегіду, який при порушенні хворих режиму тверезості викликає важкі сомато-вегетативні розлади, що можуть призвести до калапсу. Депонована лікарська форма обох препаратів виявляє особливо високу ефективність при лікуванні хворих наркоманією в поєднанні з алкоголізмом, виявляючи навіть імуностимулюючу дію в осіб, інфікованих ВІЛ.

Недоліки застосування традиційних лікарських форм дисульфіраму - еспераль-імплант, тетурам, антабус

 

Недоліки застосування традиційних лікарських форм дисульфіраму - еспераль-імплант, тетурам, антабус:

еспераль-імплант необхідно вводити хірургічним шляхом багаторазово (1 раз на 6-8 місяців) [39];

часто спостерігаються алергічні реакції, реакції відторгнення імплантованого препарату;

період тимчасової непрацездатності після операції - 7-10 днів;

хворі у 100% випадків відмовляються від повторних імплантацій "еспералю";

імплантований "еспераль" незначно впливає на патологічний потяг до алкоголю і наркотиків;

при оральному прийомі дисульфіраму у вигляді таблеток тривале його застосування є неможливе;

пацієнти в період ремісії відмовляються від тривалого застосування таблеток тетураму;

випльовують таблетки або ховають їх за щоку;

викликають штучну рвоту з метою видалення препарату з шлунку;

довготривале вживання дисульфіраму в дозі більше 200 мг на добу викликає гепато - і нейротоксичну дію.