2020-05-11
1417
6.1. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ
Избирательность действия антибактериальных препаратов объясняется отсутствием в макроорганизме мишеней, на которые воздействуют эти лекарственные средства. Таким образом, сохраняется жизнеспособность клеток человека, а антибактериальный препарат действует не на все, а на определенные микроорганизмы. При этом ингибируются жизненно важные структуры и процессы в бактериальной клетке. По механизму действия различают следующие группы химиотерапевтических препаратов:
— ингибиторы синтеза клеточной стенки бактерий - β-лактамы, гликопептиды;
— ингибиторы синтеза белка на рибосомах бактерий - аминогликозиды, макролиды, тетрациклины, оксазолидиноны, левомицетин (рибосомы бактериальных клеток отличаются от рибосом человека, что обеспечивает избирательность действия этой группы препаратов);
— ингибиторы синтеза и функций ЦПМ - полиены, полипептиды, липопептиды;
— ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот - рифампицины, аминохинолины.
|
|
|
6.1.1. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Среди синтетических химиотерапевтических препаратов выделяют следующие группы.
Сульфаниламиды - сульфадиметоксин, сульфадимидин и др., а также комбинированные с триметопримом (ко-тримоксазол, бисептол♠) (препараты широкого спектра действия). По механизму действия это антиметаболиты, т.е. вещества, имеющие сходную с нормальными метаболитами структуру. Антиметаболиты могут ошибочно включаться в структуру микроорганизмов и различные метаболические процессы, приводя к угнетению роста и к гибели клетки. Под действием сульфаниламидов нарушается ДНК, что приводит к подавлению роста и размножения бактериальной клетки.
Нитрофураны - нитрофурал (фурацилин♠), фуразолидон - препараты широкого спектра действия. Механизм их действия - нарушение энергетических процессов, а также повреждение ДНК бактериальной клетки.
Оксихинолины - нитроксолин (5-НОК♠) и др. - препараты широкого антибактериального и антипротозойного спектра действия. Механизм их действия - нарушение процессов клеточного дыхания.
Аминохинолины - хлорохин и др. - антипротозойные препараты. Механизм их действия - нарушения процессов синтеза ДНК.
Хинолоны - налидиксовая кислота (невиграмон♠), ципрофлоксацин, левофлоксацин и др. - большая группа, включающая препараты, действующие на грамотрицательные бактерии, а также препараты широкого спектра действия (только антибактериальные). Механизм антибактериального действия хинолонов - нарушение действия фермента ДНК-гиразы, формирующей суперспираль нитей ДНК, что приводит к гибели бактериальных клеток.
|
|
|
Производные азолов:
— нитроимидазолы - метронидазол (трихопол♠) и др. - препараты, обладающие антипротозойным действием, а также активностью в отношении анаэробных бактерий. Механизм их действия - нарушение метаболизма клеток, а также структуры ДНК;
— производные имидазола клотримазол и др.) и триазола флуконазол) - противогрибковые препараты. Механизм их действия - нарушение клеточной мембраны, что приводит к гибели грибковой клетки.
Аллиламины - тербинафин (ламизил♠) и др. - противогрибковые препараты. Механизм их действия - нарушение синтеза клеточной мембраны грибов.
Оксазолидиноны - линезолид и др. - препараты широкого спектра действия. Механизм их действия - нарушение синтеза белков на рибосомах.
6.1.2. АНТИБИОТИКИ
По способу получения различают антибиотики:
— природные - являются конечным продуктом метаболизма микроорганизмов и продуцируются клетками в питательную среду. Основными источниками получения антибиотиков служат микроорганизмы, обладающие антагонистической активностью: грибы, бактерии (особенно актиномицеты);
— полусинтетические - получают путем биосинтеза с последующей модификацией молекул химических соединений при введении в них новых химических радикалов;
— синтетические - аналоги природных антибиотиков, полученные путем химического синтеза.
По химической структуре антибиотики подразделяют на группы:
— β-лактамные - в химический структуре имеется β-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы. Эти группы химиотерапевтических препаратов действуют на синтез клеточной стенки бактерий;
— тетрациклины - в химической формуле есть четыре бензольных кольца (тетрациклин, доксициклин); механизм их действия связан с нарушением синтеза белка на рибосомах бактерий;
— макролиды и азолиды эритромицин, азитромицин) - ингибируют синтез белка на рибосомах;
— аминогликозиды стрептомицин, гентамицин) - ингибируют синтез белка на рибосомах;
— хлорамфеникол (левомицетин) - нарушает синтез белка на рибосомах;
— полиены нистатин, амфотерицин В) - повреждают клеточные мембраны;
— пептидные: полипептиды полимиксин В), липопептиды даптомицин) - нарушают функции ЦПМ микроорганизмов, гликопептиды ванкомицин) - нарушают биосинтез клеточной стенки;
— рифампицины рифампицин) - блокируют синтез нуклеиновых кислот;
— линкозамиды клиндамицин) - нарушают синтез нуклеиновых кислот бактериальной клетки.
6.2. МЕХАНИЗМЫ УСТОЙЧИВОСТИ БАКТЕРИЙ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ
Устойчивость (резистентность) микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.
Природная устойчивость является постоянным видовым признаком и связана с отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или ее недоступностью. Например, β-лактамные антибиотики не действуют на микоплазмы, так как у этих микроорганизмов отсутствует клеточная стенка. Грамотрицательные бактерии, имеющие малопроницаемую для крупных молекул мембрану, устойчивы к пенициллинам.
Приобретенная устойчивость - свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть бактериальной популяции. Эта проблема весьма важна в медицине, особенно для борьбы с внутрибольничными инфекциями, вызываемыми высокорезистентными штаммами возбудителей. Формирование лекарственной устойчивости обусловлено генетически. Гены, кодирующие устойчивость к антибиотикам, могут располагаться как в хромосоме бактериальной клетки, так и в плазмидах и подвижных генетических элементах. Плазмиды могут передаваться между бактериями разных видов, поэтому может происходить быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности.
|
|
|
Устойчивость бактерий к антибиотикам может быть обусловлена:
— изменением мишени действия (изменение структуры рибосом приводит к устойчивости к аминогликозидам);
— активным выведением антибиотика из микробной клетки или нарушением проницаемости клеточных мембран;
— инактивацией или модификацией антибиотика с помощью бактериальных ферментов (β-лактамазы разрушают β-лактамное кольцо антибиотиков с образованием неактивных соединений).
Для предупреждения развития антибиотикоустойчивости необходимо:
— определять чувствительность микроорганизма к химиотерапевтическим препаратам при назначении лечения;
— применять антибиотики строго по показаниям;
— использовать комбинированные препараты, имеющие в своем составе ингибиторы β-лактамаз (клавулановую кислоту), и препараты с разными мишенями действия;
— по возможности назначать препараты узкого спектра действия, строго соблюдая дозы, концентрацию и продолжительность лечения.
6.3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ БАКТЕРИЙ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ
Метод диффузии в агар. На поверхность плотной питательной среды с помощью шпателя наносят исследуемую культуру, выделенную от больного (посев «газоном»). Затем на агар помещают бумажные диски, пропитанные растворами антибиотиков. После инкубации в термостате определяют зону задержки роста микроорганизма вокруг каждого диска в миллиметрах. При зоне задержки роста менее 15 мм микроорганизм считается нечувствительным (малочувствительным) к данному антибиотику. При зоне задержки роста более 15 мм антибиотик может быть назначен данному больному.
После посева испытуемой культуры на агар с помощью стерильного цилиндра делают лунки, в которые вносят растворы антибиотиков. По окончании инкубации в термостате измеряют зону задержки роста микроорганизма. Расчет активности антибиотика производят по специальным таблицам.
Метод серийных разведений. В пробирках с жидкой питательной средой проводят разведение антибиотика, затем вносят взвесь клеток микроорганизма. С помощью этого метода определяют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) - минимальную концентрацию антибиотика, который вызывает видимое отсутствие роста микроорганизма в пробирке с питательной средой.
|
|
|
6.4. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Противогрибковые препараты (антимикотики) - достаточно обширный класс разнообразных химических соединений природного и синтетического происхождения, обладающие специфической активностью в отношении патогенных грибов. По химическому строению эти препараты подразделяются:
— на полиены (нистатин, амфотерицин В);
— азолы (флуконазол);
— аллиламины (тербинафин);
— препараты разных групп.
Механизм действия этих препаратов связан с нарушением синтеза особого вещества грибковой мембраны - эргостерола, что ведет к гибели клетки, а также к нарушению синтеза ДНК (гризеофульвин). Антимикотики являются высокотоксичными препаратами, поэтому многие из них рекомендованы только для наружного применения.
6.5. ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Противопротозойные препараты включают различные по химической структуре соединения, применяемые при инфекциях, вызванных простейшими: малярийными плазмодиями, лямблиями, амебами и др.
Противомалярийные препараты: хлорохин, сульфадоксин (хинин♠) и др. - блокируют синтез нуклеиновых кислот, а также нарушают синтез фолиевой кислоты плазмодия, что ведет к гибели возбудителей.
Препараты, применяемые при других протозойных инфекциях: меглюмин (паромицин♠) и др. - нарушают синтез белка на рибосомах.
6.6. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Для лечения вирусных инфекций применяют противовирусные препараты различных групп, которые подавляют репродукцию вирусов на различных этапах. При этом не должны повреждаться клетки макроорганизма. Противовирусные препараты различаются по химической природе и механизму воздействия на вирусы:
— препараты, ингибирующие проникновение вируса в клетки и его депротеинизацию, - римантадин(ремантадин♠);
— препараты, ингибирующие репликацию вирусных нуклеиновых кислот, - ацикловир, зидовудин(азидотимидин♠);
— препараты, ингибирующие процессы формирования и выход из клетки новых вирионов, - метисазон,осельтамивир (тамифлю♠);
— препараты, действующие на внеклеточные формы вирусов (оксолин♠).
Кроме того, в противовирусной фармакотерапии широко применяют интерфероны, которые блокируют в клетке репродукцию вируса. Также нашли применение индукторы интерфенона - группа высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, стимулирующих продукцию эндогенных интерферонов, - тилорон (амиксин♠).
6.7. ОСЛОЖНЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
Антибактериальные препараты способны оказывать побочные действия на макроорганизм.
— Токсическое воздействие:
◊ на печень (рифампицины);
◊ почки (аминогликозиды и др.);
◊ нервную систему (гликопептиды и аминогликозиды);
◊ кроветворение (сульфаниламиды);
◊ развивающийся плод при беременности (тетрациклины);
◊ возможно развитие эндотоксического шока, поскольку введение антибиотика, разрушающего грамотрицательные бактерии, вызывает высвобождение больших количеств эндотоксина.
— Дисбиоз (дисбактериоз) - применение антибиотиков широкого спектра действия сопровождается гибелью представителей нормальной микрофлоры макроорганизма, при этом развиваются вторичные инфекции (кандидоз и др.).
— Воздействие на иммунную систему:
◊ аллергические реакции немедленного и замедленного типов, анафилактический шок;
◊ иммуносупрессивное действие - развитие вторичных иммунодефицитов.
ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
1. Назовите микробы, на которые антибиотики не оказывают действия.
2. Отметьте синтетические антибактериальные препараты:
а) сульфаниламиды;
б) хинолоны;
в) имидазолы;
г) полиены.
3. Назовите метод определения чувствительности к антибиотикам, позволяющий определить МИК.
4. Отметьте антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки бактерий:
1) β-лактамы;
2) тетрациклины;
3) гликопептиды;
4) аминогликозиды.
5. Микробоцидные антибиотики вызывают......... бактериальных клеток.
ГЛАВА 7. ИНФЕКЦИЯ
7.1. ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА
Инфекция (от лат. infectio - «заражение»), или инфекционный процесс, - процесс взаимодействия патогенного (болезнетворного) микроорганизма и восприимчивого (чувствительного) хозяина в определенных условиях внешней среды. Если инфекционный процесс вызывается представителями царств Animalia или Protozoa (гельминтами или простейшими), используют термин «инвазия» (от лат. invasion - «вторжение»)
Основу инфекции составляет паразитизм, т.е. антагонистические взаимоотношения между организмами разных видов, при которых один вид, который является паразитом, использует другой вид - хозяина в качестве источника питания и места постоянного или временного обитания.
Крайнее проявление инфекционного процесса - инфекционная болезнь, при которой в чувствительном организме формируется патологический очаг и появляются клинические симптомы заболевания.
Инфекционные болезни характеризуются следующими особенностями:
— специфичностью - каждый возбудитель вызывает специфическую для него инфекционную болезнь со специфической локализацией в определенном органе или ткани;
— контагиозностью - способностью передаваться от зараженного организма к незараженному и быстрому распространению в чувствительной к возбудителю популяции;
— цикличностью течения - в развитии инфекционной болезни выделяют четыре основных периода: инкубационный, продромальный, разгар болезни и реконвалесцентный (выздоровление).
Инкубационный период продолжается от момента попадания возбудителя в организм до момента появления клинических симптомов. Его длительность зависит как от свойств возбудителя, так от резистентности макроорганизма.
Продромальный период характеризуется появлением первых неспецифических клинических симптомов (недомогания, субфебрильной температуры тела, слабости, головной боли).
Разгар болезни, или период выраженных клинических симптомов, характеризуется появлением специфической симптоматики (высыпаний на коже при тифах, параличей нижних конечностей при полиомиелите, пленчатых налетов на слизистых оболочках носа, зева, гортани при дифтерии и др.). На этом этапе больной наиболее заразен, так как возбудитель выделяется во внешнюю среду. Он заканчивается либо летально, либо переходит в период реконвалесценции (выздоровления). В этот период прекращаются размножение возбудителя и выведение его из организма. К этому моменту начинается восстановление нарушенных функций. Как правило, прекращается выделение микроорганизмов, но в некоторых случаях после клинического выздоровления возможно продолжение выделения возбудителя в окружающую среду в результате формирования реконвалесцентного микробоносительства с длительным пребыванием возбудителя в организме хозяина, перенесшего инфекцию.
После перенесенного инфекционного заболевания в макроорганизме формируется специфический против возбудителя иммунный ответ, который может носить как протективный (защитный) характер от последующего заражения тем же возбудителем, так и быть лишь свидетелем перенесенного инфекционного заболевания (например, при гонорее и сифилисе).
Различают несколько типов инфекционных процессов (ин фекций).
По локализации патогена в организме различают местную и генерализованную формы инфекции.
— Местная, или очаговая, инфекция развивается, когда возбудитель локализуется в месте попадания возбудителя в макроорганизм, которое называется входными воротами, и не распространяется по организму.
— При генерализованной инфекции возбудитель распространяется по организму. Если возбудитель распространяется по крови, не размножаясь в ней, такое явление называют бактериемией, или вирусемией (в зависимости от принадлежности возбудителя к той или другой таксономической группе). В случае, когда бактерии размножаются в крови, развивается одна из тяжелых форм генерализованной инфекции - сепсис. Сепсис может перейти в септикопиемию, при которой патоген размножается во внутренних органах, вызывая в них образование гнойных очагов воспаления. Если возбудитель остается локализованным в области входных ворот, где он размножается и выделяет токсины, которые при попадании в кровь разносятся к различным органам, то такое состояние называется токсинемией. При высокой концентрации бактерий и их токсинов в крови может развиться токсико-септический шок за счет массивного поступления токсинов.
По происхождению инфекции делят на экзогенные и эндогенные.
— Экзогенная инфекция возникает при попадании возбудителя в организм извне.
— Эндогенная (оппортунистическая) инфекция вызывается представителями нормальной микрофлоры при снижении защитных сил организма.
Инфекционный процесс классифицируется в зависимости от числа проникших в организм видов патогена и динамики их действия.
— Моноинфекция вызывается возбудителем одного вида (туберкулеза, дифтерии).
— Смешанная (микст-) инфекция - одновременное заражение двумя и более видами возбудителей с развитием сразу нескольких заболеваний (ВИЧ-инфекции и гепатита В при заражении через шприц у наркоманов; сифилиса, гонореи и хламидиоза - при половом заражении).
— Реинфекция - повторное заражение тем же видом возбудителя после выздоровления. Реинфекция возможна при заболеваниях, после которых не остается стойкого иммунитета (гонорее, сифилисе).
— Суперинфекция возникает при повторном заражении тем же возбудителем до выздоровления (сифилис).
— Вторичная инфекция возникает на фоне развившегося первичного заболевания и вызывается другим видом возбудителя. Вторичная инфекция может быть экзогенной или эндогенной. Чаще вторичная инфекция развивается как эндогенная, когда вследствие ослабления организма первичным заболеванием представители нормальной микрофлоры тела человека вызывают вторичное заболевание как осложнение первичного. Например, при гриппе развивается осложнение - стафилококковая пневмония. По длительности течения различают острые и хронические ин фекции.
— Острые инфекции протекают непродолжительное время, их срок исчисляется днями, неделями (грипп, корь, холера, чума).
— Хронические инфекции протекают в течение нескольких месяцев, лет (бруцеллез, туберкулез, сифилис).
При определенных условиях (неэффективном лечении) острые инфекции могут переходить в хронические (гонорея, дизентерия).
Хронические инфекции протекают в виде ремиссии и рецидива, которые сменяют друг друга. При ремиссии больной может чувствовать себя удовлетворительно, клинические симптомы болезни могут не проявляться либо проявляться в незначительной степени. При рецидиве имеют место обострение патологического процесса, выраженность клинической картины. При хроническом инфекционном процессе возбудитель персистирует в организме хозяина, т.е. длительно паразитирует в его тканях и клетках.
Если инфекционный процесс сопровождается развитием заболевания с характерными симптомами, то его обозначают как манифестную форму инфекции.
Инаппарантная форма (скрытая, бессимптомная) не проявляется клиническими симптомами и может протекать в виде латентной (скрытой) инфекции или бактерионосительства (вирусоносительства).
При латентной форме инфекции возбудитель длительное время находится в организме (персистирует), не проявляя своего патогенного действия и не выделяясь во внешнюю среду. Например, вирус герпеса пожизненно персистирует в чувствительных нервных ганглиях. Латентная инфекция может переходить в манифестную форму (болезнь) при снижении иммунитета.
Бактерионосительство - длительное или кратковременное пребывание возбудителя в организме здорового человека. В отличие от латентной инфекции, бактерионосители выделяют возбудителя в окружающую среду и являются источниками распространения инфекции: брюшного тифа, дифтерии, стафилококковой инфекции.
Медленная инфекция характеризуется персистенцией патогена, при которой отмечается многомесячный или многолетний инкубационный период, после которого медленно, но неуклонно развиваются симптомы заболевания, всегда заканчивающегося летально (ВИЧинфекции, заболеваний, вызванных прионами).
7.2. ДВИЖУЩИЕ СИЛЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА
Исходя из определения инфекционного процесса, в нем принимают участие три основных участника: возбудитель, хозяин и факторы внешней среды.
7.2.1. РОЛЬ ВОЗБУДИТЕЛЯ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА
Для того чтобы вызвать инфекционный процесс, возбудитель как участник инфекционного процесса должен обладать двумя основными качествами: патогенностью и вирулентностью.
Патогенность (болезнетворность) (от греч. pathos - «страдание», genos - «рождение») - генетически детерминированная потенциальная способность микроорганизма вызывать инфекционный процесс у одного или нескольких видов организма хозяина. Патогенность - видовой признак микроорганизма. Условно патогенные микроорганизмы вызывают инфекционный процесс только у иммунодефицитных лиц, например, Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis, Klebsiella pneumoniae.
Мерой патогенности является вирулентность (от лат. virulentis - «ядовитый») - степень патогенности (количественная мера) конкретного штамма по отношению к конкретному индивидууму - хозяину. По этому признаку все штаммы патогенного микроорганизма данного вида могут быть подразделены на высоко-, умеренно, слабои авирулентные.
Количественную оценку вирулентности штамма проводят на модели экспериментальной инфекции, определяя летальные дозы. Летальная доза (LD - Dosis Letalis) - наименьшее количество возбудителя или токсина, вызывающее в определенный срок гибель конкретного количества (%) животных, взятых в опыт.
К условно принятым единицам измерения вирулентности относятся:
— DCL (Dosis Certa Letalis) - смертельная доза, вызывающая 100% гибель инфицированных животных;
— LD50- количество бактерий, вызывающее гибель 50% животных в эксперименте;
— DLM (Dosis Letalis Minima) - наименьшее количество бактериальных клеток, способное вызвать гибель 95% животных восприимчивого вида определенных массы тела, пола, возраста при определенном способе заражения и в течение заданного времени.
Материальную основу вирулентности составляют факторы патогенности.
В развитии инфекционного процесса можно выделить несколько стадий.
— Проникновение микроорганизмов в макроорганизм, их прикрепление (адгезию) к клеткам макроорганизма и колонизацию, формирование первичного очага инфекции, распространение микроорганизмов за пределы первичного очага, приводящее к генерализации инфекции. После этого микроорганизмам приходится противостоять защитной реакции макроорганизма, например, фагоцитозу.
— Образование патогенными микроорганизмами в процессе жизнедеятельности токсинов, ферментов, которые оказывают как местное, так и генерализованное болезнетворное действие на макроорганизм.
Каждая из этих стадий обеспечивается определенными факторами патогенности.
Колонизация - расселение микроорганизмов в определенном биотопе хозяина. Эта стадия инфицирования организма начинается с адгезии - прикрепления возбудителя к клеткам макроорганизма у входных ворот инфекции.
Адгезия и колонизация - пусковые моменты инфекционного процесса. Благодаря им микроорганизм закрепляется в чувствительном макроорганизме. Структурные компоненты бактериальной клетки, обеспечивающие адгезию, называются адгезинами. У грамположительных бактерий ими являются липотейхоевые кислоты и белки клеточной стенки. У грамотрицательных бактерий эту функцию выполняют пили. Закрепление возбудителя на клетках организма хозяина способствует расселению микроорганизмов в инфицированном участке организма хозяина. Этот процесс протекает при участии бактериальных ферментов - протеаз, разрушающих секреторную защиту организма IgA, а также благодаря действию бактериоцинов и антиоксидантов.
Адгезия является также пусковым звеном в образовании биопленки.
Биопленки - высокоорганизованные сообщества бактерий, необратимо прикрепленные к субстрату и друг к другу и защищенные продуцируемым этими клетками внеклеточным полимерным матриксом. Биопленки могут быть образованы бактериями одного или нескольких видов. В составе биопленки бактерии защищены от антибактериальных препаратов, включая антибиотики, дезинфектанты, бактериофаги. Многие хронические инфекции, возникновение которых связано с использованием медицинского имплантированного оборудования (катетеров, протезов, искусственных клапанов сердца), обусловлены способностью бактерий расти в виде биопленок на поверхности этих устройств.
Следующей стадией в развитии инфекционного процесса является проникновение возбудителя во внутреннюю среду организма хозяина и распространение по его тканям и органам. При этом микроорганизму приходится противостоять защитным факторам макроорганизма. Этот процесс называется инвазией (от лат. invasio - «нападение»), в котором у грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов активное участие принимают ферменты агрессии и инвазии.
К ферментам агрессии и инвазии относятся:
— гиалуронидаза - разрушает гиалуроновую кислоту, входящую в состав соединительной ткани, способствуя проникновению микроорганизма вглубь тканей макроорганизма;
— лецитовителлаза - расщепляет липопротеид мембран клеток хозяина;
— нейраминидаза (NA) - расщепляет нейраминовую (сиаловую) кислоту поверхностных рецепторов клеток слизистых оболочек, способствуя открытию рецептора клетки хозяина и делая его доступным для взаимодействия с бактериальными токсинами;
— фибринолизин - растворяет сгусток фибрина, способствуя распространению микроорганизма по макроорганизму;
— коагулаза - свертывает плазму крови, окутывая микроорганизм нитями фибрина, делая его недоступным для действия защитных сил макроорганизма;
— IgA-протеаза - расщепляет IgA, инактивируя действие АТ;
— коллагеназа - фермент, расщепляющий коллаген мышечных волокон;
— лецитиназа С - фермент, разрушающий ЦПМ клеток, действуя на лецитин клеточных мембран.
Процесс инвазии у некоторых грамотрицательных бактерий обеспечивается белками, секретируемыми внутрь клетки структурой, напоминающей по форме шприц, которая называется III типом секреторной системы (см. рис. 4.1). Эти секреторные белки вызывают реорганизацию цитоскелета клетки хозяина, что способствует проникновению в нее бактерии, а также различные нарушения функций клеток хозяина, приводящие в конечном итоге к патологическому процессу.
Размножаясь в организме, микроорганизмы должны противостоять защитным силам макроорганизма, в частности, фагоцитозу. Вещества бактериальной клетки, обладающие антифагоцитарной активностью, могут действовать на различные стадии фагоцитоза.
К антифагоцитарным факторам относятся:
— капсулы (S. pneumoniae, N. meningitidis) и поверхностные структуры бактериальной клетки (А-белок у S. aureus), препятствующие связыванию микроорганизма с фагоцитом;
— ферменты, разрушающие бактерицидные факторы фагоцита (каталаза);
— корд-фактор возбудителей туберкулеза, предотвращающий образование фаголизосомы.
Большую роль в развитии инфекционного процесса играют токсины (от греч. toxikon - «яд»).
По физико-химическим и биологическим свойствам токсины делятся на экзо- и эндотоксины.
Экзотоксины - вещества белковой природы, секретируемые вирулентными штаммами микроорганизмов и оказывающие токсическое действие на клетки и ткани организма хозяина. Они секретируются живой бактериальной клеткой, полностью инактивируются под действием высокой температуры (90-100 °C). Их можно инактивировать формалином в концентрации 0,3-0,4% при температуре 37 °C в течение 3-4 нед, при этом они сохраняют свою антигенную специфичность и иммуногенность, т.е. переходят в вакцину-анатоксин (столбнячный, дифтерийный, ботулиновый, стафилококковый и др.).
Экзотоксины обладают специфичностью действия на клетки и ткани организма, определяя клиническую картину заболевания. Исходя из механизма действия экзотоксины подразделяются:
— на мембранотоксины - повреждают ЦПМ клеток организма, способствуя лизису клеток (гемолизины);
— цитотоксины - блокируют биосинтез белка в клетке (дифтерийный токсин), приводя к воспалению и гибели клеток и тканей;
— функциональные блокаторы - вмешиваются в метаболические процессы клеток, что приводит к нарушениям функционирования органов (холерный энтеротоксин вызывает повышение проницаемости стенки кишечника и развитие диареи; нейротоксины возбудителей столбняка и ботулизма блокируют передачу нервных импульсов в клетках спинного и головного мозга);
— эритрогенный (пирогенный) токсин стрептококка, являясь суперантигеном, активирует выброс медиаторов с цитотоксическими свойствами, что приводит к появлению скарлатинозной сыпи в результате повреждения кожи.
Продукция бактериями экзотоксинов обеспечивается конвертирующими бактериофагами.
Бактерии, продуцирующие экзотоксины, вызывают токсинемические инфекции, при которых микроорганизм остается в месте входных ворот инфекции, а основные клинические проявления связаны с действием белкового экзотоксина (дифтерия, столбняк, ботулизм, газовая анаэробная инфекция).
Эндотоксины входят в состав клеточной стенки и высвобождаются лишь при гибели бактериальной клетки. К ним относят ЛПС клеточной стенки грамотрицательных бактерий, гликолипиды микобактерий. Эндотоксины, в отличие от экзотоксинов, характеризуются меньшей специфичностью действия. Эндотоксины всех грамотрицательных бактерий угнетают фагоцитоз, вызывают снижение сердечной деятельности, гипотонию, повышение температуры тела, гипогликемию. Большое количество поступившего в кровь эндотоксина приводит к токсико-септическому шоку.
Некоторые бактерии одновременно образуют как экзо-, так и эндотоксины (холерный вибрион, некоторые патогенные кишечные палочки и др.). Сила действия токсинов измеряется величиной летальных доз DLM, LD50, определяемых на животных.
Синтез факторов патогогенности связан с наличием в геноме патогенных бактерий участков ДНК, ответственных за продукцию факторов патогенности, которые были названы островками патогенности. Они могут находиться на хромосоме бактерий, в составе плазмид и фаговых ДНК.
Вирулентность микроорганизмов можно снижать, воздействуя на геном патогенных бактерий. Снижение вирулентности штаммов называют аттенуацией (ослаблением).
Синтез факторов патогенности тесно связан с различными факторами окружающей среды, в том числе с температурой, концентрацией ионов, осмотическим давлением, уровнем железа, рН, концентрацией кислорода и др. На каждом шаге инфекционного цикла (в процессе достижения бактериями своих биологических задач) в ответ на действия защитных ответов хозяина происходит динамическое включение и выключение различных генов, обеспечивающих синтез факторов патогенности.
Следует учитывать, что популяция бактерий в окружающей среде или в организме хозяина представляет собой не совокупность отдельных клеток, а сообщество, живущее по «социальным» законам, члены которого общаются между собой посредством понятного им языка. В настоящее время стало известно явление, получившее название quorum sensing, или чувство кворума.
Quorum sensing - межклеточный механизм бактериального общения, предназначенный для контроля за экспрессией генов в зависимости от плотности бактериальной популяции. Патогенным бактериям, вызывающим заболевание, необходимо достичь критической плотности для эффективного распространения и заселения соответствующих ниш в организме хозяина.
7.2.2. РОЛЬ МАКРООРГАНИЗМА В РАЗВИТИИ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА
Организм человека-хозяина должен быть восприимчивым к возбудителю (видовой признак) и быть чувствительным к нему (индивидуальная характеристика), т.е. иметь инфекционную чувствительность.Степень чувствительности к возбудителю определяется уровнем естественной резистентности, иливрожденным иммунитетом. Врожденная резистентность направлена на поддержание гомеостаза организма. Она имеет как клеточную (клетки покровов и внутренних барьеров, фагоцитирующие клетки, естественные киллеры), так и гуморальную (лизоцим, комплемент и др.) основу. На уровень врожденной резистентности организма к инфекции влияют возраст хозяина, эндокринологический и иммунологический статусы, состояние физической активности и центральной нервной системы, входные ворота инфекции и др.
Возраст существенно определяет уровень неспецифической защиты организма. У новорожденных в течение первого месяца жизни значительно снижена бактерицидная активность сыворотки крови. У детей чаще развиваются генерализованные формы инфекции, сепсис, тяжелее протекают многие инфекционные заболевания: сальмонеллезы, дизентерия, туберкулез и др. Уровень врожденной резистентности снижен у людей пожилого возраста. В связи с нарушением функции лизосом у пожилых снижена активность внутриклеточного уничтожения патогена, поэтому эти люди чаще болеют рецидивным сыпным тифом (болезнью Брилля) и чаще страдают от брюшнотифозного бактерионосительства.
Эндокринологический статус человека имеет важное значение в регуляции уровня врожденной резистентности. Глюкокортикоиды понижают уровень врожденной резистентности, а минералокортикоиды - повышают.
Иммунологический статус человека определяет его индивидуальную чувствительность к отдельным инфекциям.
Состояние физической активности человека регулирует уровень его врожденной резистентности. Интенсивные тренировки и участие в ответственных соревнованиях спортсменов-профессионалов истощают резервы их организмов, снижая их естественную резистентность. В то же время занятия физической культурой и повышение двигательного режима увеличивают врожденную резистентность организма к инфекции.
Центральная нервная система (ЦНС) принимает активное участие в регуляции уровня врожденной резистентности организма к инфекции. В условиях стресса врожденная резистентность организма резко снижается.
Значение для развития инфекции имеют и ее входные ворота - место проникновения возбудителя в организм человека. Они во многом определяют возможность развития инфекционного процесса. Вирус гриппа, попав в кожу или на слизистую оболочку ЖКТ, не в состоянии вызвать заболевание. Грипп возникнет только при условии колонизации возбудителем слизистой оболочки верхних дыхательных путей. В связи с этим инфекции классифицируют на воздушно-капельные (грипп, менингококковая инфекция, дифтерия), кишечные (холера, дизентерия, гепатит А), инфекции наружных покровов (столбняк, газовая гангрена, бешенство), трансмиссивные (чума, малярия, туляремия).
7.2.3. РОЛЬ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ
Факторы внешней среды (физические, химические, биологические и социальные) существенно влияют на развитие, течение и исход инфекционного процесса.
Важным физическим фактором является температура. Действием разных температур определяется сезонность ряда инфекционных заболеваний. Подъем воздушно-капельных инфекций (острой респираторной вирусной инфекции - ОРВИ, гриппа) имеет место в холодное время года (зимой), так как снижение в этот период температуры тела человека (простудный фактор) приводит к ослаблению естественной резистентности. Подъем кишечных инфекций регистрируется в летне-осенний период, когда в условиях высокой температуры возбудители кишечных инфекций (дизентерии, холеры, гепатита А, брюшного тифа) интенсивно размножаются во внешней среде, а также распространяются с пищевыми продуктами и водой.
Особенности питания, наличие витаминов в пище существенно влияют на врожденную резистентность. В весенний период в связи с авитаминозом обостряются хронические инфекционные заболевания (туберкулез, ревматизм и др.).
Социальный фактор является мощным фактором внешней среды, влияющим на устойчивость организма к инфекции. Вакцинопрофилактика приводит к формированию коллективного иммунитета, что позволяет управлять инфекционным процессом. Заболеваемость такими заболеваниями, как корь, дифтерия, полиомиелит, управляется коллективным иммунитетом. Инфекционной заболеваемости способствует техногенное загрязнение окружающей среды, приводящее к возникновению иммунодефицитов у человека.
7.3. ОСНОВНЫЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОНЯТИЯ
Эпидемический процесс - процесс возникновения и распространения среди населения специфических инфекционных состояний - от бессимптомного носительства до манифестных заболеваний, вызванных циркулирующим в коллективе возбудителем. Эпидемический процесс обусловливает непрерывность взаимодействия трех его элементов:
— источника инфекции;
— механизмов, путей и факторов передачи;
— восприимчивого индивидуума.
Выключение любого из этих звеньев приводит к прерыванию эпидемического процесса. На развитие эпидемического процесса влияют социальные факторы окружающей среды.
Пусковым элементом эпидемического процесса является источник инфекции. Источник инфекции - экологическая система, в которой возбудитель нашел естественную среду обитания, где он размножается и выделяется в окружающую среду в жизнеспособном состоянии.
В зависимости от источников заражения человека различают антропонозные, зоонозные и сапронозные инфекции. При антропонозных инфекциях единственным источником заражения является человек (ВИЧ-инфекции, сифилисе, брюшном тифе). При зоонозных инфекциях основным источником заражения являются животные (бешенстве, бруцеллезе). Возбудителями сапронозных инфекций являются микроорганизмы, обитающие во внешней среде (столбняк, возбудитель холеры). Источниками заражения сапронозами являются объекты внешней среды: почва (столбняк, газовая гангрена), вода.
Следующими элементами эпидемического процесса являются механизм, пути и факторы передачи.
Механизм передачи - способ перемещения возбудителя от источника инфекции в восприимчивый организм. Механизм передачи включает три этапа:
— выведение возбудителя из источника инфекции в окружающую среду;
— пребывание возбудителя в объектах окружающей среды, которые называются факторами передачи;
— проникновение возбудителя в чувствительный макроорганизм.
Различают фекально-оральный, аэрогенный (респираторный), кровяной, контактный и вертикальный (трансплацентарный) механизмы передачи.
Факторы передачи обеспечивают перенос возбудителя из источника инфекции в чувствительный организм. К ним относятся вода, воздух, почва, пища, предметы быта, членистоногие. Факторы передачи обеспечивают путь передачи возбудителя в чувствительный организм, т.е. 3-й этап механизма передачи. Для фекально-орального механизма возможны водный, пищевой (алиментарный) и контактно-бытовой (через предметы обихода) пути передачи; для аэрогенного - воздушно-капельный и воздушно-пылевой; для кровяного - через укусы кровососущих членистоногих (трансмиссивный), парентеральный, посттрансфузионный и трансплантационный; для контактного - контактно-бытовой и контактно-половой; для вертикального - трансплацентарный.
В соответствии с механизмом передачи все инфекционные болезни подразделяются:
— на инфекции с фекально-оральным механизмом передачи;
— инфекции дыхательных путей;
— инфекции с кровяным механизмом передачи;
— инфекции наружных покровов;
— инфекции, передаваемые половым путем.
Интенсивность эпидемического процесса выражается в показателях заболеваемости на 10000 или 100000 населения в год.
Особенности эпидемиологии инфекционного процесса позволяют классифицировать несколько форм инфекций.
Спорадические инфекции - единичные случаи на 100000 населения в год.
При эпидемической инфекции заболевает население больших территорий (одной или нескольких стран); например, при гриппе, холере.
Под пандемией понимается такой уровень заболеваемости данной инфекционной болезнью, который резко превышает уровень обычных эпидемий.
Эндемическая инфекция локализуется в определенной географической местности, где возбудитель циркулирует между определенными видами животных на данной территории (чума, бруцеллез, туляремия), или обусловлена комплексом климатогеографических или социально-экономических факторов (например, холера в Индии).
Конвенционные (старое название - «карантийные»; от итал. carante - «сорок») инфекции характеризуются тяжелым течением, высокой летальностью, быстрым распространением с широким охватом населения. Они попадают под действие международных медикосанитарных правил и подлежат международному санитарно-эпидемиологическому надзору. Правила обязывают национальные органы здравоохранения немедленно уведомлять Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) о возникновении конвенционных болезней и регулярно сообщать об эпидемической ситуации в стране. Основная цель правил заключается в обеспечении противоэпидемической защиты государств от завоза инфекций. К конвенционным болезням относятся чума, желтая лихорадка, холера и натуральная оспа.
ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ
1. Назовите период инфекционного заболевания, который характеризуется наличием неспецифических симптомов.
2. Назовите состояние инфекционного процесса, при котором возбудитель может быть выделен из крови.
3. Назовите тип инфекции, возбудитель которой локализуется в определенной географической местности.
4. Назовите фактор патогенности бактерий, который обеспечивает проникновение биологически активных веществ бактерий внутрь эукариотической клетки.
5. Назовите тип токсина, который является сильным антигеном и обладает специфическим эффектом.
ГЛАВА 8. ИММУНИТЕТ
