Группа тетрациклина, хлорамфеникола (левомицетина). Антибиотики разных групп

Химио-терапевтические средства

Антибиотики

Антибиотики - продукты нормального обмена микробов и высших организмов, обладающие свойством подавлять жизнедеятельность или убивать другие микроорганизмы. Они вырабатываются микроорганизмами, грибами, высокоорганизованными растениями и животными организмами. Способность организма образовывать антибиотики вырабатывалась у них в ходе длительной эволюции и представляет собой важный фактор в борьбе за существование.

Л. Пастер впервые указал на способность некоторых микробов подавлять в окружающей их среде рост и размножение других микробов. Великий русский биолог И. И. Мечников сформировал ряд положений по антимикробному действию бактерий и указал, что борьба за существование в животном мире может быть перенесена на микробов; он предложил применять молочнокислые бактерии для подавления патогенной флоры кишечника. А. Флеминг (1928) установил, что в культуре стафилококка, загрязненной плесенью, не происходит роста стафилококков, и он сделал предположение, что это зависело от выделения плесенью особого вещества, которое он назвал пенициллином. Лишь в 1940 г. Флори и Чейну удалось выделить в чистом виде пенициллин из культуральной жидкости, а в 1942 г. в Советском Союзе 3. В. Ермольевой был получен пенициллин из пенициллиум крустозум.

Антибиотики получают при культивировании микробовпродуцентов, но ряд антибиотиков производится синтетическим и полусинтетическим путем. Биологическая активность их выражается в единицах действия (ЕД), а потому дозируют их в этих единицах, но некоторые антибиотики - в граммах.

Антибиотики оказывают сильное антимикробное действие. По антимикробной активности их делят на препараты с широким и узким спектром действия. Антибиотики с широким спектром действуют на грамположительные и грамотрицательные бактерии, крупные вирусы, риккетсии, а с узким спектром - преимущественно на грамположительные микроорганизмы или на грамотрицательные.

К антибиотикам узкого спектра действия относят пенициллин (кроме ампициллина), эритромицин, олеандомицин, которые действуют преимущественно на грамположительную микрофлору, и полимиксины, действующие на грамотрицательную; к антибиотикам широкого спектра действия - тетрациклины, левомицетин, неомицин, канамицин, стрептомицин. Некоторые антибиотики (нистатин, леворин и др.) активны против грибов и не действуют на бактерии.

В механизме антимикробного действия антибиотиков лежит блокирование ферментных систем, нарушение мембраны и поверхностного натяжения клеток, что ведет к нарушению окислительно-восстановительных процессов, дыхания и обмена веществ в бактериальных клетках, а затем к прекращению деления. Раннее применение антибиотиков является важным условием для лечения инфекционных болезней.

Антибиотики применяют как в отдельности, так и в сочетании с другими антибиотиками, сульфаниламидами, нитрофуранами, витаминами, микроэлементами, со средствами патогенетической терапии и другими препаратами синергидного действия.

В результате нерационального применения антибиотиков возможно быстрое развитие устойчивости микробов и появление побочного действия. При длительном назначении антибиотиков в процессе адаптации и селекции меняется обмен веществ, изменяются генетические свойства микробов, появляются штаммы микробов, устойчивые к данному антибиотику. Такая устойчивость становится наследственной, т. е. появляются новые виды микробов, на которые данный антибиотик не действует. Устойчивость микробов следует рассматривать как общебиологический закон приспособления простейших к условиям существования. Быстрое развитие устойчивости у микробов объяс няется тем, что при благоприятных условиях микробы способны делиться через каждые 15-20 мин, т. е. в среднем в течение одних суток произойдет смена 70 поколений.

В основе устройства лежит инактивация препаратов специфическими энзимами.

К побочным эффектам действия следует отнести дисбактериоз, появление авитаминоза и аллергических реакций, развитие атонии преджелудков и кишечника у жвачных животных, переход острых заболеваний в трудноизлечиваемые хронические. Особенно опасен дисбактериоз - подавление сапрофитной микрофлоры органов пищеварения и дыхания и заселение патогенной, в результате чего наступают кандидамикоз, стафилококковый энтерит или другие тяжелые заболевания. Это результат действия больших доз антибиотиков на систему иммунной защиты организма.
Антибиотики блокируют размножение бактерий, а убивают, разрушают и выводят их из организма клетки иммунной системы.

Антибиотики действуют в организме 7-10 ч, а это требует частого их введения в организм. Для удлинения действия в организме - пролонгирования - используют пролонгированные антибиотики (бициллин, дибиомицин, дитетрациклин) или назначают с растворителями (растворы новокаина, экмолина и др.), которые задерживают всасывание и выделение антибиотиков из организма. В организме антибиотики разрушаются или большинство из них выделяется печенью, почками, с секретом кишечника, молоком и другими путями.

Антибиотики применяют с лечебной и реже с лечебнопрофилактической целью при инфекционных болезнях сельскохозяйственных животных, в том числе птиц, пушных зверей и других животных, а также рыб и полезных насекомых. Некоторые из них используют для ускорения роста и откорма животных. В хозяйствах, неблагополучных по заразным болезням, в период вспышки заболевания антибиотики применяют подозреваемым в заражении или условно здоровым животным для предупреждения у них болезни. Больных животных подвергают лечению антибиотиками независимо от сроков вакцинации против инфекционных заболеваний. При применении антибиотиков в период иммунизации живыми бактериальными вакцинами леченых животных подвергают повторной вакцинации.

Метод введения антибиотиков зависит от заболевания, характера его течения, состояния больного животного, а также от свойств препарата, его лекарственной формы. Продолжительность лечебного и профилактического применения антибиотиков зависит от эпизоотологической обстановки, используемого препарата и других условий. Средняя продолжительность непрерывного курса применения антибиотиков в лечебных целях 7 дней, в лечебнопрофилактических -10 дней.

Различают три основных метода применения антибиотиков: метод общего воздействия на организм, когда их вводят парентерально или энтерально (орально); метод фокального применения, когда препарат вводят непосредственно в очаг инфекции, в гнойную полость и т. д., и местное назначение препаратов. Из парентеральных путей введения наиболее широко используется внутримышечное применение антибиотиков. Применение антибиотиков местно показано при ограниченном наружном воспалительном процессе с преимущественной локализацией патогенной микрофлоры в очаге инфекции. Наружно их назначают в чистом виде, в форме присыпок, мазей, растворов, взвесей. Аэрозольный способ применения антибиотиков используется при болезнях органов дыхания.

Перед убоем животных применение антибиотиков с лечебной целью должно быть прекращено: при использовании пенициллина, эритромицина, олеандомицина - за 3 сут; тетрациклиновых препаратов, левомицетина - за 6; стрептомицина, канамицина, неомицина - за 7; дибиомицина и дитетрациклина - за 25-30 сут. Мясо животных, подвергшихся лечению антибиотиками в указанные сроки, но вынужденно убитых, используют только после предварительного обезвреживания проваркой. Молоко, полученное от животных, подвергшихся лечению антибиотиками, запрещено использовать для пищевых целей в течение: при внутримышечном введении пенициллина, тетрациклина, неомицина -12 ч, при внутривымянном введении тетрациклина и стрептомицина - 5 сут, пенициллина - 1 сут.

Молоко, в котором обнаружены антибиотики, используют для кормления животных.

Клинически антибиотики делят на основные, с которых начинается лечение больного, и резервные, применяемые в случае устойчивости микробов к основным препаратамю.

Группа тетрациклина, хлорамфеникола (левомицетина). Антибиотики разных групп.

Химиотерапия - применение цитотоксических средств, действующих через кровь (chema - кровь), т.е. после всасывания. Если патологический процесс обусловлен чужеродными для человеческого организма клетками (паразиты, микроорганизмы, вирусы, клетки злокачественных опухолей), используются химиотерапевтические средства.

Цитотоксичностью, например, обладают все антисептики, Однако для целей химиотерапии они непригодны в связи с малой избирательностью действия, поэтому антисептики можно применять только местно (на поверхности кожи. слизистых, в полостях), в отличие от химиопрепаратов, распространяющихся по всему организму (с кровью, лимфой) и "ищущих" патогенные клетки- мишени.

Химиотерапевтические препараты подразделяют на синтетические и антибиотики. К первым относят фторхинолоны, сульфаниламиды, нитрофураны, оксихинолины и др. В группу антибиотиков включают природные соединения (продукты жизнедеятельности микроорганизмов, растений, животных), обладающие избирательной цитотоксичностью, и их синтетические аналоги и гомологи.

При назначении химиопрепаратов соблюдают ряд правил, называемых "принципами химиотерапии", повышающих эффективность и безопасность лечения и снижающих вероятность появления клеток, устойчивых к цитотоксическому действию (толерантность опухоли, штаммы микроорганизмов с приобретенной устойчивостью):

1. В возможно короткие сроки следует создать в тканях концентрацию химиотерапевтического агента, препятствующую делению и росту патогенных клеток, и поддерживать ее на заданном (антибактериальном) уровне в течение определенного времени.

Для этого препарат вводят в терапевтической или большей (ударной) дозе, которую затем повторяют через равные промежутки времени (днем и ночью) в течение курса лечения. Как начальная доза, так и промежутки времени между последующими введениями определяются фармакокинетикой препарата.

2. Используют препарат, к которому патогенная клетка чувствительна.

В идеальном варианте надо бы от больного выделить патогенный микроорганизм, определить эффективность подавления его роста имеющимися химиопрепаратами и только затем применять самый эффективный (так и поступают при химиотерапии хронических инфекций).

3. Химиотерапия должна начинаться в ранний период заболевания. Следует учитывать нарушения гемодинамики и развитие продуктивной фазы воспалительного процесса, ограничивающих доступ препарата к очагам локализации микробных клеток.

4. Химиотерапия проводится сочетанием нескольких препаратов. Комбинация может включать два и более цитотоксических агента или наряду с ними симптоматические и патогенетические средства.

Сочетание антимикробных агентов с разным спектром и механизмом действия увеличивает вероятность "попадания" в клетку-мишень (в большинстве случаев до начала лечения не удается определить ее чувствительность к химиопрепарату), а кроме того, затрудняет появление устойчивого штамма микроорганизмов, патогенетические средства ускоряют выздоровление; симптоматические - облегчают состояние больного, подавляя наиболее тягостную симптоматику.

Использование химиопрепаратов может сопровождаться побочными эффектами. Часть их типична для любой лекарственной терапии (например, аллергические реакции), другие обусловлены антибактериальными свойствами соединений, как, например, дисбактериозы - нарушение равновесия между видами микробной флоры, нормально обитающей в некоторых полостях организма; гиповитаминозы - за счет подавления микробных продуцентов ряда витаминов в кишечнике; суперинфекция; ослабление иммунного статуса; реакции обострения - за счет лизиса под влиянием химиопрепарата большого количества клеток возбудителя инфекции и освобождения эндотоксина, продуцирующего нарастание симптоматики; третьи связаны с недостаточной избирательностью цитотоксических средств - поражаются не только клетки-мишени (микроорганизмы, клетки опухоли), но и нормальные клетки (эти эффекты называют "прямым токсическим действием химиопрепаратов").

Биосинтетические пенициллины продуцируются плесневыми грибами Penicillium. По химической структуре они являются одноосновными кислотами, содержащими b-лактамное и тиазолидиновое кольца.

Биосинтетические пенициллины весьма активны и являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных пенициллиночувствительными микроорганизмами, но спектр их действия ограничен. К ним чувствительны грамположительные кокки, палочки дифтерии и сибирской язвы, возбудители некоторых анаэробных инфекций (газовая гангрена и столбняк), грамотрицательные кокки (гоно- и менингококки), спирохеты и актиномицеты. Они действуют как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные микроорганизмы.

Большинство биосинтетических пенициллинов разрушается в кислой среде желудка и вводится инъекционно: внутримышечно, внутривенно, внутриартериально и в полости. При тяжелых воспалительных процессах (остеомиелит, перитонит и т.д.) можно вводить бензилпенициллин через катетеризованный лимфатический сосуд, при менингите - в спинномозговой канал. Местно их применять не рекомендуется из-за высоких аллергизирующих свойств и возможности развития устойчивых форм микроорганизмов.

Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина при внутримышечном введении быстро всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови через 10-15 мин. В крови 40- 60% препарата связывается с альбуминами. Пенициллины хорошо проникают в ткани (кроме костной), но не проходят гематоэнцефалический барьер. Длительность действия 3-4 ч, в связи с чем их следует вводить 6-8 раз в сутки. На уровень препарата в крови влияет функциональное состояние печени, где они на 30-40% инактивируются, и почек, поскольку они в основном выводятся с мочой (и желчью). Небольшое количество пенициллинов экскретируется слюнными, молочными и потовыми железами.

Для лечения инфекций, требующих длительной антибиотикотерапии (ревматизм, сифилис и др.), используют плохо растворимую соль бензилпенициллина, медленно всасывающуюся с места введения и позволяющую поддерживать терапевтическую концентрацию в крови в течение нескольких дней - бензатин бензилпенициллин (бициллин).

Так, бициллин-1 вводится 1 раз в неделю, а бициллин-5 - 1 раз в месяц.

Феноксиметилпенициллин кислоустойчив. может применяться внутрь, сохраняет в крови терапевтическую концентрацию в течение 4-6 ч, на 80% связывается с белками плазмы крови, выводится с мочой и фекалиями.

Назначают пенициллины при заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями: при гнойных инспекциях, пневмонии, ревматизме, менингите, гонорее, спирохетозах, актиномикозе, сибирской язве. дифтерии, газовой гангрене и т.д.

Развитие устойчивости микроорганизмов к биосинтетическим пенициллинам обусловлено в первую очередь тем, что микробы начинают вырабатывать b-лактамазу (пенициллиназу), которая разрушает b-лактамное кольцо.

За последние годы получены 3 новых генерации полусинтетических пенициллинов на основе g-аминопенициллановой кислоты (структурное ядро природных пенициллинов), отличающиеся по спектру противомикробного действия, устойчивости к b-лактамазам и особенностям фармакокинетики.

Оксациллин, клоксациллин,диклоксациллин (2-я генерация), имеющие спектр действия, аналогичный бензилпенициллину, резистентны к пенициллиназе, и их применяют для воздействия на грамположительную флору, устойчивую к природным пенициллинам.

Ампициллин, амоксициллин и карбенициллин (3-я генерация) разрушаются пенициллиназой и неактивны в отношении пенициллинорезистентных форм микроорганизмов, но имеют более широкий спектр действия, чем природные пенициллины: к ним чувствительна не только грамположительная, но и грамотрицательная флора (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, некоторые штаммы шигелл, сальмонелл, бактероидов). Используются они при смешанных инфекциях. К карбенициллину чувствительны также многие штаммы протея и синегнойной палочки.

Оксациллин, диклоксациллин, ампициллин и амоксициллин кислотоустойчивы, всасываются из желудочно-кишечного тракта, в крови связываются с белками плазмы, выводятся с мочой и желчью. Эти препараты можно использовать не только инъекционно, но и внутрь. Карбенициллин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, вводится инъекционно.

При сочетании натриевых солей ампициллина и оксациллина получили препарат ампиокс, имеющий широкий спектр действия за счет ампициллина и влияющий на пенициллинорезистентные формы грамположительных микроорганизмов за счет оксациллина. Устойчивость микроорганизмов развивается к нему медленно.

4-я генерация пенициллинов - уреидопенициллины (мезлоциллин, азлоциллин) слабее действуют на грамположительную, но очень мощно на грамотрицательную флору, неустойчивы к b-лактамазам.

Эти препараты не всасываются из желудочно-кишечного тракта, вводятся парентерально, выделяются в основном почками и желчью. Уреидопенициллины используют при заболеваниях дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, мягких тканей и костей, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, псевдомонадами.

Пенициллины относятся к малотоксичным препаратам. Наиболее частыми осложнениями являются аллергические реакции: сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок. Для уменьшения аллергизации населения не рекомендуется местное применение пенициллинов в составе зубных порошков, жевательных резинок, эликсиров, паст и т.д.

Местнораздражающее действие препаратов может стать причиной появления инфильтратов при внутримышечном и судорог при спинномозговом введении.

Назначение внутрь может вызвать явления стоматита, глоссита, хейлита, "черного" или "волосатого" языка. При использовании пенициллинов в больших дозах возможно возникновение реакции обострения (из-за массовой гибели микроорганизмов и освобождения эндотоксина). При длительном применении больших доз пенициллинов необходимо следить за картиной крови и функцией почек.

Для воздействия на антибиотикорезистентные формы микробов создаются комплексные препараты пенициллинов с ингибиторами b- лактамаз (клавулановой кислотой и сульбактамом), имеющими в своем составе b-лактамное кольцо. Связывая b- лактамазу, они восстанавливают чувствительность микроорганизмов к пенициллинам.

На этой основе были получены амоксиклав и аугментин (сочетание амоксициллина и клавулановой кислоты) и (сультамициллин (уназин - сочетание ампициллина и сульбактама).

По химической структуре является хлорсодержащим производным нитробензола, имеет широкий спектр противомикробного действия. К нему чувствительны грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, риккетсии, спирохеты, крупные вирусы, бактероиды, фузобактерии. Наиболее активен хлорамфеникол (левомицетин) в отношении бактерий тифа - паратифозной группы. Вызывает бактериостаз, нарушая последний этап образования белка (ингибирует полимеразы, катализирующие образование пептидных связей между аминокислотами).

Устойчивость к левомицетину развивается медленно.

При приеме внутрь хорошо всасывается, создавая максимальную концентрацию в крови через 2-3 ч. Проникает в клетки и действует на внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Терапевтический эффект сохраняется 6-8 ч. Выводится в основном почками. Применяется при заболеваниях, вызванных микрофлорой, устойчивой к другим антибиотикам (брюшной тиф, паратифы, менингит, сепсис и т.д.).

Левомицетин - один из наиболее токсичных антибиотиков. При превышении дозы он теряет избирательность действия на микроорганизмы и угнетает синтез белка в клетках макроорганизма. Наиболее чувствительны к токсическому действию левомицетина система кроветворения (костный мозг) и эпителий желудочно- кишечного тракта. Подавление костномозгового кроветворения приводит к развитию лейкопении и агранулоцитоза, при этом в полости рта могут возникать явления язвенно-некротического стоматита. В тяжелых случаях может наблюдаться необратимая аплазия костного мозга. У новорожденных левомицетин может вызывать интоксикацию с тяжелым сердечно-сосудистым коллапсом ("серый синдром"), что обусловлено медленным выведением у них препарата почками и недостаточностью ферментов. Нередко при использовании левомицетина развиваются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, аноректальный синдром), дисбактериоз, суперинфекция, аллергические проявления, реакция обострения, нарушения со стороны центральной нервной системы (психомоторное возбуждение).

Введение в молекулу левомицетина вместо атома хлора серы позволило получить препарат тиамфеникол, который лучше переносится больными, дает меньше побочных эффектов.

Синтомицин является рацемической смесью изомеров левомицетина. По активности он уступает левомицетину и применяется только наружно в виде линимента. Его используют для лечения гнойничковых заболеваний кожи, ран, ожогов.

 

Содержат в своем составе четыре конденсированных циклических шестичленных кольца, почему и называются тетрациклинами. К этой группе относятся продуцируемые микроорганизмами тетрациклин и окситетрациклин, а также полусинтетические - метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин). Природные тетрациклины в настоящее время используются нечасто.

Тетрациклины имеют широкий спектр противомикробного действия: грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, возбудители особо опасных инфекций (чума, холера, туляремия, бруцеллез и т.д.). бациллярной и амебной дизентерии, рнккетсии, спирохеты, некоторые простейшие, крупные вирусы. Механизм их противомикробного действия связывают с угнетением синтеза внутриклеточного белка. Они прекращают фиксацию на рибосомальной мембране активированных аминокислот, ингибируют многие ферментные системы, образуя хелатные соединения с двух- и трехвалентными ионами металлов (кальция, магния, железа и т.д.).

Действуют тетрациклины и на вне-, и на внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Устойчивость к ним развивается медленно, но она почти полностью перекрестна для всех препаратов этой группы. Перекрестной устойчивости с антибиотиками других групп нет.

Тетрациклины не разрушаются в желудочно-кишечном тракте, и большая их часть всасывается из желудка и тонкого кишечника в кровь, где связывается с белками плазмы крови, тетрациклин - на 20- 30%, полусинтетические (метациклин, доксициклин) - на 70-90%, что удлиняет период циркуляции последних в организме. Значительная часть препарата выделяется с желчью и может снова всасываться (энтерогепатический цикл). Максимальная концентрация в крови создается через 2-4 ч. Примерно половина всасывающегося количества метаболизируется. Выводятся тетрациклины почками и кишечником. После однократного приема длительность антибактериального действия природных тетрациклинов 6-8 ч, полусинтетических - 12 и более. При тяжелых инфекциях препараты этой группы вводят инъекционно.

Тетрациклины хорошо проникают в ткани. Вместе с ионами кальция могут откладываться в костях, дентине и эмали зубов. Это особенно следует учитывать при назначении тетрациклинов детям и беременным женщинам. Тетрациклины легко проникают через плаценту и частично выделяются молочными железами, в результате. откладываясь в костях и зачатках зубов, они могут нарушать перинатальный остеогенез и формирование твердых тканей зуба. Применяют тетрациклины при бронхолегочных инфекциях различной этиологии, ангине, коклюше, дизентерии, сыпном и возвратном тифе, особо опасных инфекциях, заболеваниях кишечника, печени. желчного пузыря (выделяются с желчью), почек, гнойно-септических поражениях и т.д.

Использование тетрациклинов нередко приводит к осложнениям. Имея широкий спектр противомикробного действия, они вызывают гибель не только патогенной, но и сапрофитной флоры кишечника, в результате возможен дисбактериоз и суперинфекции, чаще всего вызываемые грибами Candida и стафилококками. Гибель кишечной палочки приводит к возникновению гиповитаминоза, и, как следствие, возникают стоматит, глоссит, "географический язык". хейлит. Для профилактики кандидамикоза рекомендуется вместе с тетрациклинами назначать противогрибковые антибиотики - нистатин и леворин. витамины группы В и включать в диету кисломолочную продукцию. У некоторых пациентов через 5-7 дней лечения возникает аноректальный синдром с явлениями колита, проктита, вульвовагинита, тенезмами. В основе этих осложнений лежат местнораздражающие свойства тетрациклинов, гиповитаминоз и дисбактериоз. Аллергические реакции эта группа антибиотиков вызывает реже, чем b-лактамы. Местнораздражающее действие тетрациклинов может быть причиной осложнений со стороны слизистой оболочки полости рта: сухость и жжение во рту, гингивит, язвенный стоматит, глоссит (язык становится красным, отечным, блестящим, на боковых поверхностях видны отпечатки зубов). При длительном использовании тетрациклинов возрастает вероятность токсического влияния на печень и кровь. Применение этих препаратов в период обызвествления зубов может приводить к гипоплазии эмали (исчерченные желто-коричневыми полосами эмаль и дентин, предрасположенность зубов к кариесу). Поэтому нельзя назначать тетрациклины детям до 12 лет.

Для этой группы антибиотиков, содержащих аминосахар, обязательной является гликозидная связь в структуре. Известно три поколения аминогликозидов.

К I поколению относятся стрептомицин, канамицин, мономицин и неомицин. Эти препараты имеют широкий спектр противомикробной активности. К ним чувствительны грамотрицательная, грамположительная флора, кислоустойчивые бактерии (в том числе микобактерия туберкулеза), возбудители чумы и туляремии. На анаэробную флору они не действуют.

II поколение - гентамицин, тобрамицин и сизомицин - отличается высокой активностью в отношении синегнойной палочки и протея и профилем побочных эффектов (менее вероятно поражение слухо-вестибулярного аппарата).

Полусинтетический антибиотик амикацин считают представителем Ш поколения. Он обладает меньшей токсичностью и способен действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивых к другим аминогликозидам (инактивируется лишь одним микробным ферментом).

Все представители этой группы обладают общим механизмом действия. Они влияют на один из ранних этапов синтеза белка - связываются с определенным участком рибосомальной мембраны и нарушают считывание генетического кода, в результате чего прекращается встраивание аминокислот в белки и наращивание пептидной цепи (бактериостаз). В более высоких концентрациях резко увеличивают проницаемость цитоплазматических мембран, давая бактерицидный эффект. Устойчивость к аминогликозидам развивается быстро, могут появляться даже зависимые (например, от стрептомицина) штаммы.

Аминогликозиды при введении внутрь практически не всасываются, а потому этот способ их назначения используется лишь при кишечных инфекциях, для лечения генерализованных инфекций они применяются только инъекционно. Максимальная концентрация в крови создается через 1 ч и сохраняется 6-8 ч и более. Выводятся аминогликозиды в основном почками.

Стрептомицин и канамицин назначают при туберкулезе и тяжелых заболеваниях легких (действуют на внеклеточно локализованные микроорганизмы), при гнойно-септических процессах. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью применяются только внутрь (при кишечных инфекциях) или наружно (неомицин в виде раствора или мази. при гнойно-воспалительных процессах кожи и слизистых оболочек). Препараты II и III поколения используются при заболеваниях легких, бронхов, мочевыводящих путей, при тяжелых гнойных инфекциях, хирургическом сепсисе.

Аминогликозиды - токсичные антибиотики. Их прием может сопровождаться реакцией обострения, ототоксическим, нефротоксическим, миорелаксантным действием, аллергическими проявлениями. Почечные осложнения чаще наблюдаются от препаратов II поколения, а ототоксические - I поколения.

Название группа получила из-за наличия в молекуле макроциклического лактонного кольца. Спектр действия у этих препаратов немного шире, чем у природных пенициллинов. К ним чувствительны грамположительные микроорганизмы, патогенные спирохеты, грамотрицательные кокки, анаэробы, риккетсии, некоторые виды простейших и крупных вирусов.

Механизм действия макролидов связан с торможением биосинтеза белка рибосомами бактерий (нарушается образование пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью, клетка перестает расти и размножаться - бактериостаз).

К макролидам 1 поколения относятся эритромицин и олеандомицин. Приобретенная устойчивость микроорганизмов к ним развивается быстро, что ограничивает широкое применение макролидов для монотерапии. Препараты кислотоустойчивы, что позволяет применять их внутрь. В настоящее время олеандомицин, уступающий по активности эритромицину. используется только в сочетании с тетрациклином (олететрин). Эритромицин может частично разрушаться в кислой среде желудка, поэтому его применяют натощак и выпускают в кислотоустойчивых капсулах или таблетках в оболочках. Максимальная концентрация препарата в крови создается через 1-3 ч, длительность действия - до 6 ч. Эритромицин хорошо проникает в ткани, плохо - в серозные полости. Выводится из организма в основном внепочечным путем (с фекалиями и желчью).

К макролидам II поколения относятся азитромицин (сумамед), мидекамицин (макропен), рокситромицин(рулид), обладающие более высокой активностью в отношении энтеробактерий, палочки инфлюенцы, псевдомонад, анаэробной флоры и улучшенными фармакокинетическими свойствами (более устойчивы к кислотному гидролизу, лучше всасываются в желудочно- кишечном тракте, действуют более длительно). Благодаря пролонгированному периоду полувыведения, рокситромицин применяют 2 раза в сутки, а азитромицин - 1 раз в сутки.

Макролиды используются при бронхолегочных инфекциях, скарлатине, дифтерии, тонзиллите, отите, при инфекциях, вызванных грамположительной флорой, устойчивой к b-лактамным антибиотикам.

Препараты этой группы обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты затрагивают в основном желудочно- кишечный тракт (диспепсии, тошнота, рвота), иногда развиваются аллергические реакции, суперинфекция, нарушается функция печени (холестаз). Описаны случаи возникновения стоматитов при использовании макролидов внутрь и местно.

Линкомицин и полученный на его основе клиндамицин, отличающиеся от макролидов по химической структуре, имеют много общего с ними по спектру и механизму действия, к ним возможно возникновение перекрестной (с макролидами) устойчивости бактерий.

Линкомицин и клиндамицин действуют на грамположительные микроорганизмы, грамотрицательные кокки, спорообразующие бактерии, карины, клостридии и особенно анаэробы. Устойчивость к ним развивается медленно. Клиндамицин лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта, чем линкомицин, и превосходит последний по активности. Угнетая синтез белка в микробной клетке, они вызывают бактериостаз.

Эти препараты хорошо проникают в ткани, в том числе костную. Выводятся почками, с желчью и стенкой кишечника. Длительность действия линкомицина - 8-12 ч, а клиндамицина - 6-8 ч.

В соответствии с особенностями фармакокинетики линкомицин и клиндамицин являются препаратами выбора при лечении остеомиелитов, синуситов, их также используют для лечения анаэробных инфекций и при тяжелых заболеваниях, вызванных антибиотикорезистентной микрофлорой.

Побочные эффекты проявляются раздражающим действием на слизистые оболочки (возможны стоматиты, гингивиты, диспепсии, тошнота, рвота), эндотелий сосудов (флебиты, тромбофлебиты), иногда линкомицин и клиндамицин вызывают аллергические реакции, обратимое угнетение кроветворения. Выделяясь стенкой кишечника, они могут спровоцировать псевдомембранозный колит (высокая температура, боли в животе, водянистый стул, обезвоживание) - следствие дисбактериоза с доминированием "клостридии дефицилис".

Полимиксины - циклические пептиды, действующие преимущественно на грамотрицательную флору (за исключением кокков). К ним чувствительны кишечная и синегнойная палочка, энтеробактерии, сальмонеллы, шигеллы, бруцеллы. Эффект (бактерицидный) обусловлен прямым влиянием на проницаемость цитоплазматической мембраны. Адсорбируясь на ее фосфолипидных компонентах, полимиксины, подобно катионным детергентам, вызывают лизис микроорганизмов. Устойчивость развивается медленно.

При введении внутрь полимиксины не всасываются, что позволяет использовать их при кишечных инфекциях. Инфицированные раны, ожоги, абсцессы, тяжелые гнойно-воспалительные процессы, вызванные смешанной флорой, лечат растворами и мазями.

В связи с высокой токсичностью полимиксины редко используют для лечения генерализованных инфекций. При внутримышечном введении максимальная концентрация их в крови обнаруживается через 2 ч. Они незначительно связываются с белками плазмы крови, плохо проникают через гистогематические барьеры, выводятся в основном почками.

Полимиксины обладают нейро- и нефротоксическим действием, могут вызвать аллергические реакции, дисбактериоз и суперинфекции.

Грамицидин - антибиотик широкого спектра действия. Влияет на проницаемость мембран (детергенный эффект). Близок к полимиксинам по механизму действия и токсичности. Попадая в кровь, вызывает гемолиз эритроцитов. При местном применении не раздражает ткани, способствует заживлению ран, поэтому используется в виде аппликаций при гнойных инфекциях кожи и слизистых оболочек.

Сульфаниламиды - противомикробные средства, производные амида сульфаниловой кислоты (белый стрептоцид). Их открытие подтвердило предвидение П.Эрлиха о возможности селективного поражения микроорганизмов цитотоксическими веществами резорбтивного действия. Первый препарат этой группы пронтозил (красный стрептоцид) предупреждал гибель мышей. зараженных десятикратной летальной дозой гемолитического стрептококка.

На основе молекулы сульфаниламида во второй половине 30-х годов было синтезировано много других соединений (норсульфазол, этазол, сульфазин, сульфацил и др.). Появление антибиотиков снизило интерес к сульфаниламидам, однако клинического значения они не потеряли, в настоящее время широко используются "долгодействующие" (сульфапиридазин, сульфален и др.) и особенно комбинированные препараты (ко-тримоксазол и его аналоги, в состав которых помимо сульфаниламида входит триметоприм). Препараты имеют широкий спектр противомикробного действия (грамположительные и грамотрицательные бактерии, хламидии, некоторые простейшие - возбудители малярии и токсоплазмоза, патогенные грибы - актиномицеты и др.).

Сульфаниламиды делятся на следующие группы:

1. Препараты, полностью всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте и быстро выводящиеся почками: сульфатиазол (норсульфазол), сульфаэтидол (этазол), сульфадимидин (сульфадимезин), сульфакарбамид (уросульфан).

2. Препараты, полностью всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте, но медленно выводящиеся почками (долгодействующие): сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин), сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфален.

3. Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и действующие в просвете кишечника: фталилсульфатиазол (фталазол), сульфагуанидин (сульгин), фталилсульфапиридазин (фтазин), а также сульфаниламиды, конъюгированные с салициловой кислотой - салазосульфапиридин, тесалазин (салазопиридазин), салазодиметоксин.

4. Препараты для местного применения: сульфаниламид (стрептоцид), сульфацетамид (сульфацил-натрий), сульфадиазин серебра (сульфаргин)- последний, растворяясь, высвобождает ионы серебра, обеспечивающие антисептический и противовоспалительный эффект.

5. Комбинированные препараты: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), содержащий триметоприм с сульфаметоксазолом или сульфамонометоксин с триметопримом (сульфатон), являются также противомикробными средствами с широким спектром действия.

Первая и вторая группы, хорошо всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте, применяются для лечения системных инфекций; третья - для лечения кишечных заболеваний (препараты не всасываются и действуют в просвете пищеварительного тракта); четвертая - местно, а пятая (комбинированные препараты с триметопримом) эффективно действуют при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, желудочно-кишечных заболеваниях.

Механизм действия. Сульфаниламиды вызывают бактериостаз. Они являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты (ПАБК), необходимой микроорганизмам для синтеза фолиевой кислоты: последняя в коферментной форме (дигидрофолиевой, тетрагидрофолиевой кислот) участвует в образовании пуриновых и пиримидиновых оснований, обеспечивающих рост и развитие микроорганизмов. Сульфаниламиды близки по химическому строению к ПАБК и поэтому захватываются микробной клеткой вместо ПАБК. В результате останавливается синтез фолиевой кислоты. Клетки человека не способны синтезировать фолиевую кислоту (она поступает с пищей), чем и объясняется избирательность антимикробного действия этих препаратов. Сульфаниламиды не влияют на бактерии, сами образующие ПАБК. В присутствии гноя, крови, продуктов разрушения тканей, содержащих большое количество ПАБК, препараты не эффективны. Лекарственные средства, которые в результате биотрансформации образуют ПАБК (новокаин, дикаин), являются антагонистами сульфаниламидов.

Комбинированные препараты: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), сульфатон, в состав которых, кроме сульфаниламидных препаратов (сульфаметоксазол, сульфамонометоксин), входит триметоприм, являются высокоактивными антибактериальными средствами. Триметоприм, ингибируя редуктазу дигидрофолиевой кислоты, блокирует ее переход в активную тетрагидрофолиевую кислоту. Поэтому при введении комбинированных сульфаниламидных препаратов тормозится не только синтез фолиевой кислоты, но и ее превращение в активный кофермент (тетрагидрофолат). Препараты обладают бактерицидной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Основной путь введения сульфаниламидов - через рот. В тонком кишечнике они быстро и полно всасываются (кроме утяжеленных препаратов - фталазол, фтазин, салазосульфаниламиды, назначаемых при кишечной инфекции), в крови связываются с белками плазмы, а затем, постепенно освобождаясь из связи, начинают проявлять противомикробное действие, антимикробной активностью обладает только свободная фракция. Почти все сульфаниламиды хорошо проходят тканевые барьеры, в том числе гепатогематический, гематоэнцефалический, плацентарный. В печени биотрансформируются, часть выделяется в желчь (особенно долгодействующие, с успехом поэтому применяемые при инфекциях желчевыводящих путей.

Основной путь биотрансформации сульфаниламидов - ацетилирование. Ацетилированные метаболиты теряют антибактериальную активность, плохо растворимы, в кислой среде мочи могут образовывать кристаллы, которые повреждают или закупоривают почечные каналы. При инфекции мочевых путей назначают сульфаниламиды, малоацетилирующиеся и выделяющиеся с мочой в свободной форме (уросульфан, этазол).

Другой путь биотрансформации - глюкуронидация. Большинство долгодействующих препаратов (сульфадиметоксин, сульфален) теряют активность, связываясь с глюкуроновой кислотой. Образующиеся глюкурониды хорошо растворимы (отсутствует опасность кристаллурии).

Однако их назначение в раннем возрасте весьма опасно, так как функциональная незрелость глюкуронилтрансферазы (катализатор глюкуронидации) приводит к накоплению сульфаниламида в крови и интоксикации. Выделяются сульфаниламиды и продукты их биотрансформацин главным образом с мочой. При заболевании почек экскреция замедляется - могут возникнуть токсические эффекты.

Несмотря на выраженную избирательность действия, сульфаниламидные препараты дают многочисленные осложнения: аллергические реакции, поражение паренхиматозных органов (почек, печени), нервной системы, крови и кроветворных органов. Частое осложнение - кристаллурия как результат кристаллизации сульфаниламидов и их ацетилированных метаболитов в почках, мочеточниках, мочевом пузыре. Выпадая в осадок, они образуют песок, камни, раздражающие почечную ткань, закупоривающие мочевые пути и приводящие к почечным коликам. Для профилактики назначают обильное питье, снижают кислотность мочи (для подщелачивания мочи назначают цитраты или гидрокарбонат натрия). Очень эффективно использование комбинаций, состоящих из 2-3 сульфаниламидов (вероятность кристаллурии снижается в 2-3 раза).

Осложнения со стороны крови проявляются цианозом, метгемоглобинемией, гемолитической анемией, лейкопенией, агранулоцитозом.

Цианоз развивается вследствие блокады карбоангидразы эритроцитов, это затрудняет отдачу углекислоты и оксигенирование гемоглобина. Угнетение активности пероксидаз и каталаз способствует накоплению в эритроцитах перекисей и последующему окислению железа гемоглобина (метгемоглобин). Эритроциты, содержащие сульфагемоглобин, теряют осмотическую стойкость и лизируются (гемолитическая анемия).

В костном мозге под влиянием сульфаниламидов может наблюдаться повреждение кровообразующих клеток, что приводит к развитию агранулоцитоза, анемии апластического характера.

Образование клеточных элементов крови происходит при обязательном участии фолиевой кислоты, которую организм получает с пищей, либо в качестве продукта жизнедеятельности сапрофитной микробной флоры кишечника: сульфаниламиды при длительном применении угнетают сапрофитные микроорганизмы кишечника, а если при этом имеет место недостаточное поступление фолиевой кислоты с пищей, то может возникнуть апластическая анемия.

Возникновение лейкопении объясняется блокадой цинксодержащих ферментов, которые в большом количестве содержатся в лейкоцитах. Имеет значение и непосредственное токсическое влияние сульфаниламидов на лейкоциты, как производных анилина.

Действие сульфаниламидов на центральную нервную систему проявляется в виде головокружений, головных болей, замедления реакций, депрессии. Возможны поражения периферической нервной системы в виде невритов, полиневритов (гиповитаминоз В1, нарушение ацетилирования холина).

Сульфаниламиды, особенно бактрим, нельзя назначать беременным женщинам, так как эти препараты обладают тератогенным действием, создают опасность для внутриутробного развития плода. Кормящие женщины не должны принимать сульфаниламиды, так как они выводятся с молоком.

Хотя значение сульфаниламидов для клинической практики в последнее время снизилась из-за большого количества устойчивых штаммов, комбинированные препараты по-прежнему широко применяются: высокая антибактериальная активность, медленно развивается устойчивость, низкий процент осложнений. Используются они при мочевых и кишечных инфекциях, заболеваниях дыхательных путей (бронхиты, отиты, синуситы), ко-тримоксазол назначают больным СПИДом при пневмоцистной пневмонии, которая является основной причиной смерти таких пациентов.

При местном применении надо помнить; что препараты действуют только в чистой ране, так как присутствие гноя, некротических тканей, крови содержит большое количество ПАБК, что тормозит антибактериальную активность сульфаниламидов. Поэтому надо предварительно обработать рану, промыть перекисью водорода и другими антисептиками, а затем наносить препарат. Кроме того, сульфаниламиды тормозят образование грануляций, поэтому в период заживления раны их надо заменить другими местными средствами.

Противовирусные средства

Препараты этой группы используются для профилактики и лечения вирусных заболеваний. Они могут связывать вирусы в крови (до внедрения в клетки макроорганизма), блокировать проникновение их в клетку, угнетать созревание вирусов (в клетке), повышать резистентность клеток макроорганизма к вирусам.

До внедрения в клетку макроорганизма вирусы представляют собой нуклеиновую кислоту, окруженную белковой оболочкой. В этот период они мало чувствительны к химиотерапевтическим препаратам. Сбрасывая оболочку, вирус проникает в клетку макроорганизма и модифицирует ее биосинтез. Являясь паразитами, они используют биосинтетическую систему клетки. Поэтому избирательно действующие противовирусные средства с большой широтой терапевтического действия весьма немногочисленны. Обычно величины концентраций, воздействующих на вирус и на клетки макроорганизма, весьма близки, и большинство препаратов этой группы применяется местно.

Средства, оказывающие влияние на вирус до его внедрения в клетку, используются для профилактики вирусных инфекций.

Оксолин убивает вирусы гриппа и герпеса. Его используют наружно в виде мази для профилактики и лечения аденовирусных

инфекций и герпеса в офтальмологии, оториноларингологии, дерматологии. Оксолин раздражает ткани и может вызывать чувство жжения на месте применения.

Для профилактики и лечения начальной стадии гриппа можно использовать римантадин (ремантадин), затрудняющий проникновение вирусов в клетку. Препарат применяется внутрь. У некоторых пациентов вызывает боль в желудке.

Метисазон угнетает репродукцию вирусов оспы и герпеса. У некоторых пациентов при его применении наблюдается тошнота рвота, головокружение, что требует снижения дозы.

Для профилактики и лечения вирусных инфекций используются также обладающие видовой специфичностью к клеткам макроорганизма интерфероны - биогенные вещества, продуцируемые в клетках человека и животных в ответ на внедрение вирусов. Они нарушают процесс репликации вирусов и являются одним из факторов неспецифического иммунитета, придавая клеткам частичную или полную резистентность к вирусным инфекциям. В клинике используют интерферон человеческий лейкоцитарный (реаферон) и препарат интерлок, активным началом которого является интерферон. Реаферон применяют внутримышечно и местно при вирусных и опухолевых заболеваниях..

Есть противовирусные препараты, воздействующие только на ферменты, индуцируемые в клетках макроорганизма вирусами. Так, ацикловир (зовиракс, виролекс), проникая в клетку микроорганизма, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и предотвращает синтез вирусной ДНК, то есть останавливает размножение вируса, не влияя на процессы, происходящие в клетках макроорганизма. Он наиболее эффективен в отношении вируса герпеса. Применяется внутривенно, внутрь и местно. В качестве побочных эффектов могут развиваться тошнота, рвота, понос, головная боль, аллергические реакции.