Бурное развитие биологии в XIX и XX веках затронуло и биогеронтологию. На смену гигиеническим и диетическим рекомендациям и цитированию античных авторов пришли смелые гипотезы и научные эксперименты. Каждое успешное направление в биологии «примерялось» к проблеме старения и долголетия. Выдающиеся эволюционисты, микробиологи, биохимики, эмбриологи предлагали собственные теории старения, опираясь на имеющийся опыт из своих научных дисциплин.
Формулирование законов демографического старения английским актуарием Бенджамином Гомперцом (1799—1865) и математиком Уильямом Мэтью Мейкхемом (1823-1891) позволило достоверно обобщать демографические данные и положило начало широкому применению математических методов для описания процесса старения.
Открытие Чарльзом Дарвином (1809-1882) и Альфредом Расселом Уоллесом (1823–1913) законов биологической эволюции привлекло к идее естественного отбора огромное внимание. В 1881 году известный немецкий зоолог и эволюционист Август Вейсман (1834-1914) в труде «Очерки о наследственности» предложил первую эволюционную теорию старения.
http://vk.cc/2lixjd
Смерть от старения у многоклеточных он объяснял естественным отбором, способствующим удалению старых индивидуумов, утративших ценность для популяции. Согласно Вейсману, возрастзависимая гибель высвобождает место и ресурсы для новых поколений. Злые языки поговаривают, что созданию данной теории способствовала раздражавшая его система найма профессоров в немецкие университеты, когда новый кандидат должен был дожидаться смерти старого профессора. Механизм старения Вейсман видел в ограниченности способности к делениям соматических клеток многоклеточных живых существ, в отличие от потенциально бессмертных половых клеток. В книге 1892 года «Над жизнью и смертью» он постулировал, «что продолжительность жизни связана с количеством генераций соматических клеток, которые следуют одна за другой в течение жизни индивидуума, и что это количество … уже детерминировано в эмбриональной клетке», здесь он имеет в виду зиготу.
Эволюционная идея Вейсмана получила развитие в концепции феноптоза, выдвинутой в 90-ых годах ХХ века академиком В. П. Скулачевым. Она предполагает специальную генетическую программу суицида целого организма. Основным механизмом феноптоза постулируется апоптоз (программируемая гибель клетки), в свою очередь, запускаемый митоптозом – самоликвидацией митохондрий. Эволюционным механизмом такого суицида может быть родственный отбор (когда организмы стареют и гибнут для пользы родственников), либо групповой отбор (гибель для пользы организмов, не связанных родственными узами). Теоретически, старение может обусловливать стабилизацию численности популяции при перенаселении, усиление генетического разнообразия, укорочение эффективного цикла генерации и ускорение адаптации. Аргументы в пользу данной теории – это существование нескольких быстро стареющих видов (тихоокеанский лосось, бамбук) и наличие программы апоптоза у одноклеточных (дрожжей).
Тем не менее эволюционные взгляды Вейсмана о запрограммированности старения не получили широкой поддержки. В 1929 году в книге «Естественный отбор, наследственность и евгеника» эволюционный биолог сэр Рональд Эйлмер Фишер (1890-1962) выдвинул в качестве главной причины возникновения старения снижение силы отбора с возрастом.
Если вредные мутации, проявляющиеся в молодости, встречают жесткое сопротивление отбора из-за отрицательного вклада в приспособленность (носители таких мутаций реже оставляют потомство), то аналогичные мутации, проявляющиеся поздно, относительно нейтральны, поскольку их носители уже передали гены будущему поколению. Питер Медавар (1915-1987), основываясь на данном предположении, в своих книгах «Старость и естественная смерть» (1946) и «Нерешенная проблема биологии» (1952) предложил теорию «накопления мутаций». Ее смысл заключается в следующем: поскольку гены с вредными эффектами, проявляющимися на поздних стадиях онтогенеза, практически не встречают сопротивления естественного отбора, то такие мутации накапливаются и обусловливают старение.
Американский эволюционист Джордж Кристофер Вильямс (1926-2010) в 1957 году предположил, что аллели, способствующие увеличению выживаемости или репродукции на ранних этапах жизненного цикла, но при этом снижающие их на поздних этапах, могут накапливаться в популяциях, поскольку благоприятные эффекты, проявляющиеся в раннем возрасте, перевешивают поздний ущерб. Эта теория старения получила название «антагонистическая плейотропия».
Предложенная в 1977 году Томом Кирквудом теория «отработанной сомы» (disposable soma) – особый случай антагонистической плейотропии. В ней постулируется существование генов, которые контролируют перераспределение энергетических ресурсов от поддержания функций тела к функции воспроизводства потомства. Согласно этой теории, репарация соматических повреждений, требующая затрат энергии, конкурирует за потребности в энергии с репродукцией. С эволюционной точки зрения бесполезно расходовать слишком много энергии на поддержание сомы, если в результате постоянного давления на популяцию неблагоприятных условий среды шансы прожить долго невелики. В такой ситуации более адекватным решением является быстрое размножение, чтобы успеть оставить потомство до своей гибели. Когда жизненные условия вида улучшаются (например, осуществляется выход в новую экологическую нишу, заселение новых местообитаний), и соответственно возрастает шанс более длительного существования, полезно будет переключить баланс в пользу поддержания жизнеспособности, поскольку в таком случае репродуктивная жизнь увеличится.
В 1903 году на французском языке выходит в свет книга Ильи Ильича Мечникова (1845-1916) «Этюды о природе человека», в которой был впервые введен термин «геронтология» и заложены ее основы как научной дисциплины о биологии старения. Как профессиональный зоолог, Мечников считал необходимым изучать долговечность человека на модели долгоживущих животных (кошках, собаках, попугаях, черепахах), то есть осуществлять эволюционный анализ онтогенеза. В книге «Этюды оптимизма» он пишет о необходимости исследований старения как главной причины возрастных патологий: «Болезнь — это не более как эпизод. Недостаточно заниматься одним только выдумыванием способов лечения; нужно взяться за изучение общего вопроса о судьбе человеческой: почему человек неуклонно стареет и в конце концов умирает, когда в нем еще так велико желание жить?».
http://www.4tivo.com/chelovek_health_sport/17863-i.i.-mechnikov.-jetjudy-optimizma..html
Являясь выдающимся микробиологом, Мечников обосновал собственную теорию старения – аутоинтоксикацию, то есть самоотравление организма гнилостными бактериями, паразитирующими в толстом кишечнике. В поисках противоядия он побывал в Болгарии, в местечке, славящимся большим числом столетних долгожителей. Он узнал, что здесь питаются главным образом кислым молоком. Он изучил бактерию, окисляющую молоко и создал болгарскую палочку, ставшую основой современных йогуртов. «Этот микроб с помощью вырабатываемой им молочной кислоты изгоняет диких ядовитых бактерий из нашего кишечника», — считал Мечников. Это предположение так и не получило серьезного научного подтверждения. Несмотря на регулярное употребление созданного им продукта, Илья Ильич прожил лишь 71 год.
Немецкий физиолог Макс Рубнер (1854—1932) в 1908 году сформулировал «энергетическое правило поверхности». Согласно его идее природа предоставила всем млекопитающим одинаковое количество энергии – 200 килокалорий на грамм массы тела. Поскольку животные малых размеров расходуют энергию неэкономно (у них гораздо больше поверхности приходится на единицу массы и идут большие теплопотери), то они исчерпывают свой энергетический фонд и умирают быстрее: мышь живет 2.5 года, белка – 12, собака — 20 лет, лошадь — 57, слон — 65 лет. Несмотря на общепризнанность правила Рубнера, из него существует немало исключений, например человек (122), дикобраз (28), летучие мыши (40) и голый землекоп (30). Суммарная затрата энергии у человека очень высокая, а продолжительность жизни в четыре раза больше, чем должна бы быть при таком обмене согласно «энергетическому правилу поверхности».
Идеи Рубнера подхватил в 20-х годах XX века американский биолог Раймонд Пирл (1879–1940). Он сформулировал теорию «интенсивности жизнедеятельности» (rate-of-living), основывающуюся на прямой корреляции между размером тела и продолжительностью жизни, и обратной – между продолжительностью жизни и темпом метаболизма. Для Пирла был неясен точный механизм, связывающий метаболизм и старение. Он предполагал, что некие клеточные элементы расходуются пропорционально общему темпу метаболизма. Когда эти неизвестные жизненные элементы истощаются, наступает гибель.
Механизм, который мог бы лежать в основе теории интенсивности жизнедеятельности, предложил в 1956 году Денхам Харман (родился в 1916 году). Он сформулировал «свободнорадикальную теорию» старения. Эта теория в целом соответствовала ранним представлениям, предполагающим корреляцию между темпом метаболизма и продолжительностью жизни. Новизна ее состояла в том, что старение и ассоциированные с ним дегенеративные заболевания возникают благодаря повреждающему действию свободных радикалов на различные компоненты клетки. Концепция Хармана вызывала ожесточенное противодействие, пока Маккорд и Фридович не открыли фермент супероксиддисмутазу. Существование внутриклеточного фермента, очищающего от радикала супероксида, явилось важным свидетельством в пользу того, что клетка постоянно вырабатывает свободные радикалы. Харман предположил, что причиной возникновения старение-индуцирующих свободных радикалов, вероятно, является «взаимодействие дыхательных ферментов, вовлеченных в прямую утилизацию молекулярного кислорода». Большой вклад в исследование проблем свободнорадикального старения и разработку методов его замедления (геропротекторов и антиоксидантов) внес отечественный ученый академик Николай Маркович Эммануэль (1915-1984).
В конце XIX – начале XX века начала оформляться эндокринология, что привело к появлению гормональной теории старения, предполагавшей поначалу основной причиной старения снижение продукции половых гормонов. Экстракты или трансплантаты половых желез животных использовались для омоложения пациентов такими известными врачами как Шарль Эдуар Броун-Секар (1817–1894) и Сергей Абрамович Воронов (1866-1951), однако положительные эффекты были кратковременными. На более современной основе гормональную теорию в 1968 году дополнил Владимир Михайлович Дильман (1925-1994), создав элевационную теорию старения, в которой старение рассматривается как следствие возрастзависимого повышения порога чувствительности к регуляторным гомеостатическим сигналам гипоталамо-гипофизарной системы, регулирующей практически все эндокринные процессы в организме. Дильман считал, что те же регуляторные факторы, которые обеспечивают развитие организма, являются и причиной его старения.
Развитие эмбриологии выдвинуло на первый план концепцию клеточной дифференцировки, частным случаем которой полагал старение американский анатом Чарльз Седжвик Майнот (1852-1914).
Нобелевский лауреат, автор учения о высшей нервной деятельности Иван Петрович Павлов (1849-1936) в 1924 году выдвинул предположение о нейрогенной природе основного механизма старения: нервное перенапряжение и потрясения вызывают преждевременное старение организма. В результате сильного наводнения в Ленинграде лаборатория Павлова была затоплена и у еле спасенных животных развился невроз. Ученый обратил внимание, что собаки начали ускоренно стареть. В дальнейшем его ученица М. К. Петрова на модели искусственных неврозов развила нейрогенную теорию старения, обнаружив у невротизированных собак такие признаки одряхления как похудение, разрушение зубов, выпадение шерсти и образование опухолей. Ученики Павлова показали, что в старости снижаются подвижность, уравновешенность и сила основных физиологических процессов мозга, ослабляется координирование отделов центральной нервной системы. Раньше других страдает процесс внутреннего торможения. Подобные сдвиги являются причиной изменений как в поведении старого человека, так и вегетативных расстройств.
Сходную точку зрения развивал и автор теории стресса Ганс Селье (1907-1982). В своей книге «Стресс жизни» он дал следующее определение: «Старение — итог всех стрессов, которым подвергался организм в течение жизни. Оно соответствует «фазе истощения» общего адаптационного синдрома, который в известном смысле представляет собой свернутую и ускоренную версию нормального старения». Он вносит уточнение в нейрогенную теорию: «Успешная деятельность, какой бы она ни была напряженной, оставляет сравнительно мало рубцов. Она вызывает стресс и почти (или вовсе) не приводит к дистрессу. Наоборот, даже в преклонном возрасте она дает бодрящее ощущение молодости и силы. Работа изматывает человека главным образом удручающими неудачами».
http://www.aquarun.ru/psih/extrem/extrem1.html
Российский врач и основатель теории систем Александр Александрович Богданов (1873-1928) считал, что вследствие высокой вероятности появления нарушений в процессе функционирования сложной системы старение является неизбежным. Оно вызывается спонтанными сбоями деятельности различных органов, которые в свою очередь ослабляют отдельные функциональные системы организма. Наиболее критичным к таким нарушениям является самое слабое звено, которым он считал кровеносную систему, связывающую другие системы организма. Воздействуя на него через переливание крови, можно эффективно замедлить процесс старения.
Ученик А.А. Богданова геронтолог Александр Александрович Богомолец (1881-1946) в 1922 году сформулировал соединительнотканную теорию старения. Он полагал, что старение организма начинается именно с соединительной ткани, своеобразного эластического скелета организма. Все остальные ткани непосредственно соприкасаются с соединительной тканью, которая выполняет не только опорную, но и трофическую роль (доставка воды, питательных веществ и кислорода, отвод продуктов метаболизма). Он утверждал, что «человек имеет возраст своей соединительной ткани». В качестве метода борьбы со старением он предложил активацию функций соединительной ткани путем обработки ее антителами.
Теория Богомольца находит свое развитие в современных исследованиях. В частности, в 1964 году швейцарский физиолог Фриц Верцар установил, что в хвосте старых крыс происходит накопление перекрестных сшивок в молекулах основного соединительнотканного белка коллагена (составляющего более 30% всех белков организма), что нарушает эластичность и проницаемость ткани. Позднее было показано, что перекрестные сшивки возникают в следствие неферментативного гликирования аминогрупп белков или нуклетотидных оснований нуклеиновых кислот в реакции Майларда. Конечные продукты гликирования (AGEs), взаимодействуя со своими рецепторами (RAGEs) на поверхности клеток, обусловливают воспалительные реакции. В 2005 году американская исследовательница Джуди Кампизи открыла, что стареющие фибробласты (основные клетки соединительной ткани) выделяют в окружающую их ткань нежелательные ростовые факторы и цитокины воспаления, запускающие программу клеточного старения или способствующие бласттрансформации соседних клеток, а также ферменты металлопротеиназы, разрушающие соединительнотканные белки и приводящие к образованию цитотоксических и провоспалительных молекул матрикриптинов. Осмелюсь предположить, что использование антител, распознающих специфические маркеры стареющих фибробластов и убивающих такие клетки, поможет «омолаживать» соединительную ткань, которая проникает во многие другие ткани, обусловливая скорость старения организма в целом. Таким образом, идея А.А. Богомольца, которую невозможно было реализовать на прежнем методическом уровне, может быть востребована в недалеком будущем.
Советский геронтолог Владимир Вениаминович Фролькис (1924–1999) в киевском Институте геронтологии АМН СССР в 1970-ые годы разрабатывал адаптационно-регуляторную гипотезу старения. Он рассматривал старение как внутренне противоречивый процесс, в котором наряду с явлениями деградации, угасания образуются приспособительные механизмы (он их назвал «витаукт», сокращенно от латинского словосочетания «продление жизни»). Живой организм при стрессах возвращает себя к оптимальному, необходимому для его жизнедеятельности состоянию (гомеостазу). Благодаря такой саморегуляции организм всегда находится в динамическом равновесии с окружающей средой (гомеодинамика). Саморегуляцию обеспечивают две отчасти дублирующие друг друга (для большей надежности) системы — нервная и эндокринная. Поскольку эти и другие системы организма стареют неравномерно, изменения в каком-либо одном звене саморегуляции могут компенсироваться посредством активации других звеньев. С годами эта способность к адаптации и компенсации все больше и больше сужается, что приводит к необратимым возрастным изменениям. Дальнейшее развитие представлений о сужении гомеодинамического коридора с возрастом получили в современных работах датского биогеронтолога Суреша Раттана, который дополняет рассмотрение физиологических механизмов адаптации молекулярно-клеточными. Активация процессов антистарения (витаукта) одновременно с процессами старения также нашла свое подтверждение. В работах голландского генетика Хаймейкерса было показано, что при синдромах ускоренного старения, связанных с мутацией гена репарации XPD, происходит компенсаторное подавление IGF-1–соматотропной оси, вызывая метаболический сдвиг в направлении запасания энергии и активацию антиоксидантной защиты. Таким образом, стареющий организм активно противостоит возрастным изменениям, инициируя адаптивный ответ.
Фролькис является также автором генорегуляторной гипотезы старения. Согласно ей первичные возрастные изменения происходят в регуляторных генах как наиболее активных и поэтому наименее защищенных структурах ДНК. Предполагается, что эти гены могут определять темп и последовательность включения и выключения тех генов, от которых зависят возрастные изменения в структуре и функциях клеток. В. В. Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. Данная гипотеза также нашла свое подтверждение. Как было выяснено в последние годы, в зависимости от типа ткани с возрастом меняет свою активность до 10 % генома. Большая часть из этих генов выключается, меньшая - компенсаторно сверхактивируется. В настоящее время наиболее важными изменениями признаются эпигенетические модификации регуляторных последовательностей генома (промоторов, энхансеров, в том числе тканеспецифических), которые влекут за собой изменения в экспрессии генов.
Как стало известно в последние годы, глобальный эпигенетический сдвиг, приводящий к патологическому изменению активности многих генов, связан с двумя классами возрастзависимых изменений: метилирование цитозина в CpG динуклеотидах и ковалентная модификация ДНК-связанных гистонов, в особенности ацетилирование и метилирование. Наиболее заметным эпигенетическим изменением, сопровождающим старение, является постепенная потеря 5-метилцитозина в регуляторных участках генов и повторяющихся последовательностях. Однако сам факт утраты метилцитозина при старении был показан еще советскими биохимиками Геннадием Дмитриевичем Бердышевым и Борисом Федоровичем Ванюшиным в конце 1960-ых годов, однако важность этого открытия долгие годы недооценивалась.
Чешский биолог Владислав Ружичка (1870-1934) и румынский физиолог Георге Маринеску (1863-1938) в 1922 году выдвинули гипотезу, что к старению приводят изменения коллоидных свойств цитоплазмы клеток, вследствие чего она теряет способность удерживает воду: ее коллоиды из гидрофильных переходят в гидрофобные, коллоидные частицы укрупняются и меняют свои биологические свойства.
Советский геронтолог Александр Васильевич Нагорный (1887-1953) выдвинул гипотезу о постепенном затухании с возрастом процесса самообновления белков (коагуляция белков при недостатке автолиза), ведущем к снижению функционирования организма. Эта гипотеза, появившаяся еще в 30-ые годы XX века, подтверждена в последних исследованиях: 1) с возрастом накапливаются недиссоциирующие агрегаты белков, 2) системы протеолиза (автофагия, протеосома) затухают при старении, 3) сверхактивация генов автофагии продлевает жизнь модельным животным.
Открытие структуры ДНК Уотсоном и Криком в 1953 году натолкнуло исследователей на новые идеи в биогеронтологии. В 1959 году венгерский физик Лео Сцилард (1898–1964) сформулировал «теорию соматических мутаций», по которой главной причиной старения является накопление мутаций в ДНК, которые приводят к неправильной транскрипции генов, старению клеток и раку. В 1963 году Лесли Оргель выдвинул гипотезу катастрофы ошибок, согласно которой старение является результатом накопления ошибок на клеточном уровне. Эндогенные (ионизирующая радиация, химические мутагены) и эндогенные причины (свободные радикалы) провоцируют появление ошибок в генетической программе, которые приводят к постепенному нарушению функций клетки и к синтезу ошибочных белков.
Одна из идей Августа Вейсмана – ограниченность пролиферативного потенциала соматических клеток, получила полное подтверждение. В середине XX века Леонард Хейфлик обнаружил старение в культуре клеток. Он выяснил, что фибробласты человека in vitro способны делиться ограниченное число раз (50±10). Возникло предположение, что «митотические часы» находятся внутри каждой клетки, о чем свидетельствовало два наблюдения: нормальные фетальные человеческие фибробласты в культуре подвергаются только определенному числу удвоений популяции, а криогенно сохраненные клетки «помнят» сколько раз они делились до заморозки.
Еще в 1971 г. Алексей Матвеевич Оловников предсказал укорочение концов хромосом (теломер) в процессе клеточного деления и существование особого фермента, достраивающего теломеры. Он постулировал роль укорочения теломер в обнаруженном Леонардом Хейфликом явлении репликативного старения. Существование фермента, получившего название «теломераза», было экспериментально доказано в 1985 году Элизабет Блекберн и Кароль Грэйдер. За это открытие им присвоена Нобелевская премия по физиологии и медицине за 2009 год. Однако роль теломеразы в старении долго оставалась гипотетической. Известно было лишь, что теломераза перестает работать в дифференцированных соматических клетках взрослого человека, сохраняя свою активность в половых и стволовых клетках, а также в клетках большинства опухолей. Однако недавно группой Блекберн было показано, что при более низких концентрациях теломеразы и меньшей длине теломер в лимфоцитах периферической крови у человека в несколько раз увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний, которые, как известно, составляют главную причину старческой смертности.
Было доказано, что реактивация теломеразы продлевает «репликативную» жизнь соматических клеток (увеличивает число их делений). Однако это именно то, что происходит в опухолях и делает их злокачественными. Как замедлить старение, но не вызвать при этом злокачественные новообразования? Совсем недавно группе Марии Бласко, ученицы Кароль Грэйдер, удалось осуществить это на практике, на мышах. Оказалось, что конститутивная сверхэкспрессия обратной транскриптазы (субъединицы теломеразы) у линий мышей с повышенной активностью ключевых супрессоров опухолей (р53, р16 и ARF) приводит к значительному увеличению медианной продолжительности жизни и замедлению различных показателей старения (в частности, кожи и кишечника).
Все новые и новые «модные» открытия в биологии – регуляторной роли метилирования ДНК и модификаций гистонов, мобильных генетических элементов, цитокинов воспаления, путей межклеточной сигнализации, апоптоза, деацетилаз белков, РНК-интерференции – практически сразу выдвигались в качестве «основных» факторов старения и долголетия. История геронтологии - единственной в своем роде науки, основная цель которой устранить предмет собственных исследований (старение), далеко не исчерпана.
2020-08-05
308
