Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты

Методами химического синтеза целенаправленно создано много антимикробных веществ с избирательным действием, которые не встречаются в живой природе, но похожи на антибиотики по механизму, типу и спектру действия.

Впервые синтетический препарат для лечения сифилиса (сальварсан) синтезировал П. Эрлих в 1908 г. на основе органических соединений мышьяка. В 1935 г. Г. Домагк предложил пронтозил (красный стрептоцид) для лечения бактериальных инфекций. Действующим началом ттронтозила являлся сульфаниламид, который высвобождался при разложении пронтозила в организме.

С тех пор создано много разновидностей антибактериальных, противовогрибковых, противопротозойных синтетических химиотерапевтических лекарственных средств разного химического строения. В настоящее время для конструирования новых синтетических антимикробных лекарственных средств ведется постоянный целенаправленный поиск у микробов таких белков, которые могли бы стать новыми мишенями, обеспечивающими принцип избирательности действия этих препаратов.

К наиболее значимым группам широко применяемых синтетических препаратов, активных против клеточных форм микроорганизмов, относятся сульфаниламиды, нитроимидазолы, хинолоны/фторхинолоны, оксазолидиноны, нитрофураны, имидазолы и многие другие (противотуберкулезные, противосифилитические, противомалярийные и т.п.).

Особую группу составляют синтетические противовирусные препараты.

Сульфаниламиды. Бактериостатики, обладают широким спектром активности, включая стрептококки, нейссерии, гемофильные палочки. Роль сульфаниламидов в лечении инфекций в последнее время снизилась, так как существует много устойчивых штаммов, серьезны побочные эффекты и активность сульфаниламидов в целом ниже, чем у антибиотиков.

Хинолоны/фторхинолоны (налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин и др.) —

широкий, тип действия — цидный. Фторхинолоны высокоактивны в отношении грамотрицателъного спектра микроорганизмов, включая энтеробактерии, псевдомонады, хламидии, риккетсии, микоплазмы. Неактивны в отношении стрептококков и анаэробов.

Новые поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, левофлоксацин) обладают активностью в отношении пневмококков. Их применяют также при инфекциях, вызванных грамотринательными бактериями (в том числе синегнойной палочкой), внутриклеточными паразитами, микобактериями. Негативно влияют на растушую хрящевую ткань, поэтому ограничено их использование в педиатрической практике.

Нитроимидазолы (метронидазол, или трихопол). Тип действия —цидный, спектр — анаэробные бактерии и простейшие (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба).

Имидазолы (клотримазол и др.) — противогрибковые препараты, действуют на уровне эргостеролов цитоплазматической мембраны.

Нитрофураны (фуразолидон и др.). Тип действия — цидный,бспектр действия — широкий. Накапливаются в моче в высоких концентрациях. Применяются как уросептики для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Оксазолидиноны {линезолид). Тип действия в отношении стафилококков статический, в отношении некоторых других бактерий (в том числе грамотрицательных) — цидный, спектр действия —широкий. Обладает активностью против широкого спектра грамположительных бактерий,

стафилококки, пенициллинрезистентные пневмококки и ванкомицинрезистентные энтерококки. При длительном применении может приводить к угнетению функций кроветворения (тромбоцитопения).

Механизмы действия антимикробных химиотерапевтических препаратов, активных в отношении клеточных форм микроорганизмов

Основа осуществления избирательного действия антимикробных химиотерапевтических препаратов состоит в том, что мишени для их воздействия в микробных клетках отличаются от таковых в клетках макроорганизма. Большинство химиопрепаратов вмешиваются в метаболизм микробной клетки, поэтому особенно активно влияют на микроорганизмы в фазе их активного роста и размножения.

По механизму действия различают следующие группы антимикробных химиопрепаратов: ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий, ингибиторы синтеза белка у бактерий, ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот, нарушающие синтез и функции ЦПМ

 Лекарственная устойчивость бактерий

В последние годы значительно увеличилась частота выделения микробных штаммов, устойчивых к действию антибиотиков. Антибиотикорезистентность — это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме.

Резистентность к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость

Природная устойчивость — врожденный видовой признак микроорганизма. Она связана с отсутствием мишени для конкретного антибиотика или ее недоступностью. В этом случае использование данного антибиотика с лечебной целью нецелесообразно. Некоторые виды микробов исходно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени, например микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому нечувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне, или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата, например грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет узкие поры.