Невоспалительные гломерулопатии

Схема 45. Патогенез иммунологически обусловленного гломерулонефрита

Механизм развития иммуно к омплексно-г о, или антительного, гломерулонефрита. Ток­сичные иммунные комплексы в присутствии СЗ, С5—С9 фракций комплемента или антитела (например, аутоантитела к базальной мембране капилляров клубочка базальной мембране капилля­ров (БМК.) при синдроме Гудпасчера), локализуясь на БМК суб­эпителиально, субэндотелиально или интрамембранозно, повре­ждают ее и мезангиоциты. Возникает клеточная реакция, пред­ставленная пролиферацией костномозговых мезангиоцитов, об­ладающих макрофагальными свойствами, вырабатывающих ин-терлейкин-1 и фактор некроза опухоли (ФНО). ФНО дополни­тельно повреждает базальную мембрану и эндотелий капилляров клубочков, разрушая иммунные комплексы или антитела, и че­рез тканевую тромбокиназу запускает механизм свертывания

крови. Интерлейкин-1 определяет хемотаксис нейтрофильных лейкоцитов и макрофагов, активирует Т-лимфоцитьг. Макрофа­ги образуют тромбоцитарный фактор роста (ТцФР), способству­ющий пролиферации фибробластоподобных мезангиоцитов и тромбоцитов, определяющих включение системы свертывания крови, а также фактор пролиферации фибробластов, способству­ющий дальнейшему склеротическому процессу в клубочках и строме почки. Нейтрофильные лейкоциты фагоцитируют разру­шенные иммунные комплексы, антитела и фрагменты гломерул. Таким образом, в клубочках развивается иммунное воспаление, отражающее реакцию гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (ГНТ, ГЗТ). При этом реакция ГНТ преобла­дает при остром и подостром гломерулонефрите, а при хрониче­ском — имеет место сочетание этих реакций, про­являющихся морфологически мезангиальными ти­пами гломерулонефрита.

Особенностью поражения клубочков при антительном меха­низме является более глубокая деструкция БМК, вплоть до их полного разрушения. Это приводит к появлению антител в про­свете капсулы клубочков почек. В результате возникает проли-феративная реакция нефротелия с образованием "полулуний" (экстракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит). Пос­ледний очень характерен для синдрома Гудпасчера (пневморе-нальный синдром), сопровождающегося одновременным пора­жением почек и легких. В легких возникает пневмония с гемор­рагическим компонентом.

Патологическая анатомия. По топографии процесса различа­ют интра- и экстракапиллярные процессы в клубочках, по ха­рактеру воспаления — экссудативныс, пролиферативные и сме­шанные. В зависимости от распространенности процесса разли­чают диффузный (наиболее частый) и очаговый гломеруло­нефрит.

Интракапиллярный гломерулонефрит ха­рактеризуется развитием процесса в сосудистых петлях и мезан-гии клубочка. При этом он может быть экссудативным, проли-феративным и смешанным. Интракапиллярный экссудативный гломерулонефрит проявляется инфильтрацией мезангия нейтро-фильными лейкоцитами, его отеком и полнокровием сосудистых петель клубочков. Интракапиллярный пролиферативный гломе­рулонефрит сопровождается пролиферацией эндотелиальных и мезангиальных клеток. Смешанный интракапиллярный гломеру­лонефрит имеет сочетание всех перечисленных изменений.

Экстракапиллярный гломерулонефрит харак­теризуется тем, что в процесс вовлекаются не только сосудистые петли, но и нефротелий клубочков. Экстракапиллярный экссуда­тивный гломерулонефрит представлен серозным, фибринозным,

геморрагическим и смешанным воспалением. Следует отметить, что гнойное воспаление никогда не встречается. Для экстрака­пиллярного пролиферативного гломерулонефрита характерна пролиферация нефротелия в виде "полулуний".

Гломерулонефрит сопровождается поражением не только клубочков, но и эпителия канальцев, сосудов и стромы почек. В зависимости от характера их изменений различают т у б у л я р -н ы й, или тубулоинтерстициальный, компо­нент. По характеру течения выделяют острый, подострый и хронический гломерулонефриты, морфология которых имеет ряд особенностей.

Острый гломерулонефрит. Вызывается В-гемо-литическим стрептококком группы А типов 12, 4 и 1 (постстреп­тококковый, бактериальный гломерулонефрит). Патогенетиче­ски это иммунологически обусловленное заболевание, имеющее иммунокомплексный механизм поражения. Длительность забо­левания 1,5—12 мес. Спустя 12 мес говорят об остром за­тянувшемся гломерулонефрите.

При морфологическом исследовании в клубочках почек об­наруживаются резкое полнокровие капилляров, инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами как реакция на иммунные комп­лексы, расположенные на БМК. Вскоре присоединяется проли­ферация эндотелиальных и мезангиальных клеток. В случае пре­обладания в капиллярах клубочков нейтрофилов говорят об экс-судативной фазе гломерулонефрита, при смене реакции на про-лиферативную — об экссудативно-пролиферативной фазе, если преобладает пролиферативная реакция — о пролиферативной фазе гломерулонефрита. В особо тяжелых наблюдениях возмо­жен фибриноидный некроз сосудистых петель клубочков. В этом случае говорят о некротическом (чаще очаговом) гломеруло­нефрите.

Макроскопически почка при остром гломерулонефрите уве­личена, дряблая, слой коркового вещества расширен, полнокро­вен, в нем и под капсулой может быть виден красный крап (пестрая почка). При остром затянувшемся гломеруло­нефрите почки мало чем отличаются от нормальных и диагноз уточняется только гистологически.

Острый гломерулонефрит чаще всего заканчивается выздо­ровлением, но в ряде наблюдений переходит в хронический. Это особенно характерно для острого затянувшегося гломерулонеф­рита.

Подострый гломерулонефрит. Как правило, абактериальный, по механизму поражения почек — иммуноком плексный или антительный. Длительность заболевания неболь­шая (6 мес — 1,5 года), поэтому называется быстропрогрессиру-ющим. Он плохо поддается лечению и быстро заканчивается ли-

бо острой, либо хронической почечной недостаточностью (зло­качественный гломерулонефрит).

Эта форма гломерулонефрита может быть при ряде заболе­ваний: системной красной волчанке, синдроме Вегенера, узелко­вом периартериите, синдроме Гудпасчера, остром постстрепто­кокковом гломерулонефрите. Иногда встречается идиопатиче-ский подострый гломерулонефрит.

Гистологически для подострого гломерулонефрита характер­на пролиферация нефротелия капсулы клубочков в виде "полу­луний" — экстракапиллярная пролиферативная реакция (экст­ракапиллярный пролиферативный гломерулонефрит), которые сдавливают клубочки почек. БМК клубочков подвергаются оча­говому некрозу, развиваются микроперфорации. В просвете ка­пилляров появляются фибриновые тромбы, фибрин через пер-форативные отверстия попадает в просвет капсулы клубочков. Эти изменения очень характерны для подострого гломерулонеф­рита, поэтому существует его синоним: гломерулонефрит с фиб-риновыми отложениями в просвете капсулы клубочков. Нали­чие фибрина в просвете капсулы клубочков способствует быст­рой его организации, и возникают фиброэпителиальные "полу-луния". В зависимости от механизма поражения клубочков на БМК клубочков определяются либо гранулярные, либо линей­ные иммунные депозиты. Изменения клубочков почек сочетают­ся с выраженной белковой дистрофией эпителия канальцев, оча­говой атрофией нефроцитов, отеком и склерозом стромы и сосу­дов. Обычно наблюдается очаговая лимфогистиоцитарная ин­фильтрация стромы.

Макроскопически почки при подостром гломерулонефрите увеличены, дряблые, слой коркового вещества широкий, желто­вато-коричневого цвета с красным крапом, пирамиды резко пол­нокровные, красного цвета (большая пестрая почка), иногда корковый слой бывает резко полнокровен и по цвету сли­вается с красными пирамидами; такую почку называют боль­шой красной почкой.

Подострый гломерулонефрит обычно заканчивается развити­ем острой или хронической почечной недостаточности, коррек­ция которой проводится либо хроническим гемодиализом, либо пересадкой почек.

Хронический гломерулонефрит. Характеризу­ется длительностью заболевания более 12 мес, протекает латент­но или рецидивирует, имеет различные клинические формы. Этиология его неизвестна, ряд авторов считают, что 60 % наблю­дений связаны с переходом острого гломерулонефрита в хрони­ческий. Основным механизмом возникновения хронического гло­мерулонефрита является иммунокомплексный и реже антитель­ный.

Гистологически хронический гломерулонефрит представлен двумя типами: мезангиальным и фибропластическим гломеруло-нефритом.

Мезангиальный гломерулонефрит развивает­ся в связи с реакцией мезангиоцитов на фиксацию депозитов им­мунных комплексов или антител на субэпителиальной, субэндо-телиальной сторонах базальной мембраны, интрамембранозно и парамезангиально. Происходит пролиферация мезангиоцитов, мезангий расширяется за счет накопления матрикса, отростки мезангиальных клеток выселяются на периферию сосудистых петель, вызывая расщепление БМК (мезангиальная ин­терпозиция). Отдельные сосудистые петли склерозируют-ся. В зависимости от степени интерпозиции мезангия и склероти­ческих изменений сосудистых петель различают два варианта ме-зангиального гломерулонефрита: мезангиопролиферативный и мезангиокапиллярный.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит клинически в 80 % случаев протекает с гематурией, латентно. Длительность за­болевания растягивается на десятилетия. Гистологически харак­теризуется пролиферацией мезангиоцитов и очаговым расщеп­лением БМК, на которой определяют различного характера им­мунные депозиты, содержащие IgG, IgA, IgM, СЗ-фракцию комп­лемента. Особой формой мезангиального гломерулонефрита яв­ляется нефрит с IgA-депозитами (IgA-нефрит), который в насто­ящее время рассматривают как самостоятельное заболевание. Он характеризуется возвратной макрогематурией и неблагопри­ятным клиническим течением.

Мезангиокапиллярный гломерулонефрит клинически харак­теризуется нефротическим синдромом или имеет смешанную форму. Часто сопровождается гипокомплементемией. Течет про-гредиентно, довольно быстро заканчиваясь хронической почеч­ной недостаточностью. Гистологически для него характерно на­ряду с пролиферацией мезангиоцитов и расширением мезангия диффузное утолщение и удвоение БМК, обусловленное выра­женной интерпозицией мезангия. Как правило, развивается доль-чатость сосудистого пучка за счет пролиферативных и склероти­ческих изменений в центре долек. В таких наблюдениях говорят о лобулярном гломерулонефрите как варианте мезангиокапил-лярного гломерулонефрита. В зависимости от локализации депо­зитов иммунных комплексов (IgG, IgA, IgM, C3) выделяют три разновидности мезангиокапиллярного гломерулонефрита: с суб­эпителиальными депозитами, плотными интрамембранозными депозитами, субэндотелиальными депозитами. Выделение этих разновидностей обусловлено особенностями клинического тече­ния.

Для мезангиального гломерулонефрита характерно не только изменение клубочков. В нефроцитах канальцев развиваются бел­ковая дистрофия, атрофия; возникают лимфогистиоцитарная ин­фильтрация и склероз стромы.

Макроскопически почки несколько увеличены в размерах, бледные, дряблые, иногда на поверхности видны небольшие за-падения.

Фибропластический гломерулонефрит

представляет собой собирательный тип, при котором склероз со­судистых петель завершает изменения, свойственные тому или иному типу гломерулонефрита. Клинически протекает с нараста­нием в крови содержания азотистых шлаков, повышением арте­риального давления, различными мочевыми синдромами. В зави­симости от распространенности фибропластических изменений различают диффузный или очаговый фибропластический гло­мерулонефрит. В клубочках, как правило, выявляются иммун­ные депозиты различной локализации и состава. В канальцах от­мечаются дистрофические и атрофические изменения, выражен склероз стромы и сосудов почек. Макроскопически почки не­сколько уменьшены в размерах, поверхность их с мелкими запа-дениями, консистенция плотная.

Хронический гломерулонефрит заканчивается, как правило, вторичным сморщиванием почек (вторично-сморщен­ные почки): почки уменьшены в размерах, плотные, поверх­ность мелкозернистая, корковый и мозговой слои истончены, се­роватого цвета. При гистологическом исследовании в запавших участках отмечаются склероз гломерул и канальцев, атрофия нефроцитов с расширением или спадением просвета канальцев. В участках выбухания клубочки гипертрофированы, часть сосуди­стых петель склерозирована. Эпителий канальцев в состоянии белковой дистрофии, просвет расширен. Выражен артериологи-алиноз. Стенки более крупных артерий склерозированы, возмо­жен эластофиброз. В строме встречаются лимфогистиоцитарные инфильтраты.

Хронический гломерулонефрит сопровождается рядом внепо-чечных изменений. Вследствие повышенного артериального дав­ления развивается гипертрофия сердца, в артериях — явления эластофиброза, атеросклероза. При этом наиболее часто пора­жаются мозговые, сердечные и почечные артерии. Это иногда создает большие трудности в дифференциальной диагностике хронического гломерулонефрита и гипертонической болезни.

Хронический гломерулонефрит часто осложняется острой или хронической почечной недостаточностью, иногда возникает кровоизлияние в головной мозг. Возможна острая сердечно-сосу­дистая недостаточность. Все эти осложнения могут быть причи­нами смерти больного. Чаще всего больные в финале почечной

недостаточности погибают от азотемической уремии. Единствен­ными способами лечения в этом случае является хронический ге­модиализ или пересадка почки.

Среди невоспалительных гломерулопатий наибольший инте­рес представляют те, которые составляют сущность первичного нефротического синдрома. К невоспалительным гломерулопати-ям относятся следующие заболевания: липоидный нефроз (неф-ропатия с минимальными изменениями), мембранозная нефропа-тия (мембранозный гломерулонефрит) и фокальный сегментар­ный гломерулярный гиалиноз.

ЛИПОИДНЫЙ НЕФРОЗ (НЕФРОПАТИЯ С МИНИ­МАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ). Встречается преимущест­венно у детей ("идиопатический нефротический синдром детей"), однако может наблюдаться и у взрослых.

Этиология и патогенез. Причины заболевания неизвестны. В клубочках депозиты иммунных комплексов или антитела не об­наруживаются ни при иммуногистохимическом, ни при элек-троннно-микроскопическом исследовании. Однако известно, что это заболевание может развиться после респираторной инфек­ции или профилактических прививок. Известно также, что у больных с данным заболеванием выявляются атопические рас­стройства (экзема, ринит), сочетающиеся с носительством HLA-В8 или HLA-D27 антигенов. Все перечисленное позволяет пред­полагать иммунную природу данного заболевания. Другая точка зрения связывает возникновение этой болезни с потерей клубоч­ками пелианионов, что определяет развитие протеинурии, пред­ставленной в основном альбуминами и метаболическими наруше­ниями в эпителии канальцев почек.

Патологическая анатомия. Гистологически в клубочках по­чек изменения не обнаруживаются, иногда отмечается очаговая слабая пролиферация мезангиоцитов. Основные изменения вы­являются при электронно-микроскопическом исследовании в ви­де исчезновения малых отростков подоцитов ("болезнь ма­лых отростков подоцитов"). В нефроцитах главных отделов нефрона определяется гиалиново-капельная, гидропиче-ская и жировая дистрофии. Строма почки отечна, загружена ли-пидами. Лимфатические сосуды расширены. Макроскопически почки увеличены, дряблые, слой коркового вещества широкий, желтого цвета, пирамиды полнокровные (большая желтая почка).

Протекает липоидный некроз достаточно доброкачественно, так как поддается кортикостероидной и цитостатической тера­пии. Обычно у больных удается достичь длительной полной ре-

миссии, однако при прогрессировании процесса возможно разви­тие фокального сегментарного гломерулярного гиалиноза с хро­нической почечной недостаточностью.

ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛЯРНЫЙ ГИАЛИНОЗ. Встречается как у взрослых, так и у детей. Соста­вляет около 10—15 % всех наблюдений первичного нефротиче­ского синдрома. Клинически течет неблагоприятно, заканчивает­ся в среднем через 10 лет хронической почечной недостаточно­стью. Не поддается кортикостероидной терапии. При иммуноги­стохимическом исследовании выявляются IgM- и СЗ-иммунные депозиты на базальных мембранах капилляров и в рукоятке клу­бочков.

Существует точка зрения, что фокальный сегментарный гло­мерулярный гиалиноз является конечной стадией липоидного нефроза. Однако имеется много наблюдений, в которых такая связь не прослеживается. Поэтому ряд исследователей рассмат­ривают это заболевание как самостоятельное.

Патологическая анатомия. Гистологически обнаруживается сочетание измененных и неизмененных клубочков. При этом преимущественно поражаются кжетамедуллярные гломерулы, в которых определяются сегментарный склероз и гиалиноз от­дельных сосудистых петель, единичные синехии между капилля­рами и наружным листком капсулы. Особенностями поражения гломерул является наличие липидов в участках гиалиноза и ме-зангиоцитах, которые приобретают пенистый вид. Пролифера­ция мезангиоцитов выражена слабо. При электронно-микроско­пическом исследовании выявляются характерное спадение и "об-трепанность" БМК, "аркадные формации".

Макроскопически почка напоминает таковую при мезанги-альном гломерулонефрите или липоидном нефрозе.

Прогноз этого заболевании неблагоприятен. В 25—50 % на­блюдений приходится делать пересадку почек.

МЕМБРАНОЗНАЯ НЕФРОПАТИЯ (МЕМБРАНОЗНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ). Встречается главным образом у взрос­лых, поэтому это заболевание часто называют идиопатическим нефротическим синдромом взрослых. Для мембранозной нефро-патии характерен иммунокомплексный механизм поражения гло­мерул. При этом иммунные депозиты располагаются на субэпи­телиальной стороне БМК.

Этиология и патогенез. Причина мембранозной нефропатии в 85 % наблюдений неизвестна. В оставшихся 15 % заболевание развивается при злокачественных эпителиальных опухолях, на­пример раке легкого, толстой кишки, меланоме, интоксикациях солями золота и ртути, лечении препаратами пеницилламина и каптоприла, таких инфекциях, как сифилис, хронический гепа­тит, шистосомоз, малярия, нарушениях обмена (сахарный диабет.

тиреоидит). Циркулирующие иммунные комплексы в присутст­вии СЗ, С5—С9 фракций комплемента фиксируются на субэпите­лиальной стороне базальной мембраны и вызывают ее измене­ние, получившее название "мембранозная трансфор­мация". Отсутствие клеточной реакции на иммунные компле­ксы связано с генетическими особенностями. Известно, что для больных мембранозной нефропатией характерны антигены HLA-DR3, HLA-DR2, а также угнетение Т-хелперов и Т-супрессо-ров. Отсутствие клеточной реакции, направленной на элимина­цию иммунных комплексов, приводит к их инкапсуляции, выра­жением которой и является мембранозная трансформация.

Патологическая анатомия. Гистологически для мембраноз­ной нефропатии характерно диффузное утолщение БМК клу­бочков. При серебрении определяются "шипики" из вещества ба­зальной мембраны между субэпителиальными иммунными комп­лексами. В зависимости от степени изменения базальной мембра­ны выделяют четыре стадии мембранозной трансформации, ко­торые наиболее четко документируются при электронно-микро­скопическом исследовании. Завершаются изменения склеротиче­скими процессами в капиллярах клубочков, вплоть до тотально­го гломерулосклероза.

Гломерулярные изменения всегда сочетаются с поражением нефроцитов канальцев, в которых обнаруживаются гиалиново-капельная, гидропическая дистрофия, в строме почек отек, кото­рый сменяется склерозом.

Макроскопически почки увеличены в размере, дряблые, слой коркового вещества широкий, белого, иногда желтоватого цве­та, отмечается полнокровие пирамид. Такая почка называется большой белой почкой.

Мембранозная нефропатия поддается современной терапии, поэтому сроки жизни больных составляют 10—20 лет. Заканчи­вается заболевание хронической почечной недостаточностью с исходом в азотемическую уремию.