Морфология повреждения клеток

В классической морфологии нелетальное повреждение кле­ток называется дистрофией (см. лекции 4—7). В большинстве случаев она относится к обратимым повреждениям.

Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфоло­гических выражений смерти клетки (см. лекцию 8).

Апоптоз ответствен за многочисленные физиологические и патологические процессы, происходящие в организме.

1. В результате апоптоза происходят запрограммированное разрушение клеток в процессе эмбриогенеза (включая импланта­цию, органогенез и инволюцию) и метаморфоз.

2. Посредством апоптоза развивается гормонозависимая ин­волюция тканей у взрослых, например атрезия фолликулов в яичниках во время менопаузы, регрессия лактирующей молоч­ной железы после прекращения кормления ребенка.

3. Происходит уничтожение клеток в пролиферирующих кле­точных популяциях, таких как эпителий крипт тонкой кишки.

4. Наступает смерть клеток в опухолях, как подвергающихся регрессии, так и с активным ростом клеток.

5. Это механизм смерти иммунных клеток — как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения цитокинов, а также уничтожения аутореактивных Т-клеток в развивающейся вилочковой железе.

6. Это механизм патологической атрофии гормонозависимых тканей, например атрофия предстательной железы после кастра­ции и исчезновение лимфоцитов в вилочковой железе после вве­дения глюкопротеидов.

7. Это патологическая атрофия паренхиматозных органов по­сле перекрытия протока, например, поджелудочной железы, околоушной слюнной железы, мочеточника.

8. Смерть клетки, вызванная цитотоксическими Т-клетками, например отторжение трансплантата.

9. Это гибель клеток при некоторых вирусных заболеваниях, например при вирусном гепатите (фрагменты клеток при апоптозе известны как тельца Каунсильмена).

10. Клеточная смерть, вызванная различными слабыми повре­ждающими воздействиями, которые в больших дозах приводят к гибели клетки (радиация, высокие или низкие температуры, цитотоксические противоопухолевые препараты и, возможно, ги­поксия), также представляет собой апоптоз.

Механизмы апоптоза. Апоптоз начинается скорее всего в ре­зультате действия гормонов и других трофических факторов и является регулятором плотности клеточной популяции. Кроме того, апоптоз может быть одним из механизмов удаления ано­мальных клеток или клеток, поврежденных токсинами, радиаци­ей и другими воздействиями.

Механизмы возникновения апоптоза различны и зависят от характера воздействия и типа клеток, однако последователь­ность событий, которые приводят к конечному результату, до конца не выяснена. Вместе с тем ряд механизмов уже установлен (схема 2).

1. Конденсация хроматина. Она обусловлена расщеплением ядерной ДНК в участках связей между нуклеосомами и приводит к образованию фрагментов. Такие фрагменты создают характер­ную для апоптоза картину ядра, отличную от таковой при некро­зе, когда ядро выглядит пятнистым. Эта интернуклеосомальная фрагментация ДНК развивается с участием кальцийчувствительной эндонуклеазы. Эндонуклеаза постоянно присутствует в клет­ках некоторых типов, например тимоцитах, где она активируется под влиянием цитозольного кальция, тогда как в других клетках фермент образуется перед началом апоптоза.

2. Нарушения объема и формы клеток. Эти процессы связы­вают с активностью трансглютаминазы, которая вызывает пере­крестное связывание цитоплазматических белков, образующих оболочку под плазматической мембраной.

3. Фагоцитоз апоптозных телец макрофагами и клетками дру­гих типов. Обеспечивается рецепторами этих клеток, которые связывают и поглощают апоптозные клетки. Одним из таких ре­цепторов на макрофаге является витронектиновый рецептор δ₃- интегрин, который обеспечивает фагоцитоз апоптозных нейтрофилов.

4. Зависимость апоптоза в большинстве случаев от активации гена и синтеза белка является одной из важных его особенностей. При этом индукция генов обеспечивается за счет "стимулов", вы­зывающих апоптоз, таких как стрессорные белки и протоонкоге-ны. Однако эти гены не связаны напрямую с началом апоптоза. Выявлены апоптозспецифические гены, которые стимулируют или тормозят смерть клетки.

5. Некоторые гены, участвующие в возникновении и росте злокачественной опухоли (онкогены и супрессорные гены), игра­ют регуляторную роль в индукции апоптоза. Например, онкоген р53 в норме стимулирует апоптоз; р53 необходим для развития апоптоза после повреждения ДНК радиацией, хотя апоптоз, вы­званный глюкокортикоидами или старением, не зависит от р53. ■ Таким образом, апоптоз является разновидностью смерти клетки, для которой характерна конденсация и фрагментация ДНК. Апоптоз обеспечивает уничтожение клеток при нормаль­ном развитии, тканевом росте, органогенезе и в органах иммун­ной системы.

Апоптоз может быть также индуцирован под воздействием патологических стимулов. Некоторые из уже известных эффекторных механизмов включают активацию эндонуклеазы, вы­званную содержащимся в цитозоле кальцием и приводящую к фрагментации ДНК. Активация трансглютаминазы частично влияет на изменение формы и размеров клеток. Апоптоз закан­чивается рецепторнозависимым фагоцитозом апоптозных телец. В некоторых случаях в индукции апоптоза участвуют транскрип­ция генов и синтез белка, а процесс апоптоза регулируется груп­пой генов, которые участвуют в нормальном росте и дифференцировке клеток.