Тема Токсикокинетика. Токсикодинамика. «Лекарство от яда отличается дозой»

Парацельс

Отравления ядовитыми веществами изучаются с точки зрения их токсикокинетики и токсикодинамики.

¡ Токсикокинетика- раздел токсикологии, который изучает процессы,происходящие с токсикантами в организме: пути поступления, всасывания, распределения, накопления, превращения ядовитых веществ в организме, выделения их из организма.

¡ Главная задача токсикокинетики - установить, каким образом доза и способ воздействия вещества на организм влияют на развитие токсического процесса.

¡ Под термином токсикодинамика-подразумевают механизм действия токсиканта на организм.

¡ Токсикант – это вещество, любой химической природы, способное нарушить гомеостаз биологической системы и оказать на неё вредное влияние при взаимодействии, вызывая повреждение или гибель.

Классификация токсикантов по происхождению:

Минерального происхождения

Растительного происхождения

Животного происхождения

Микотоксикозы – различные патогенные грибы

      Бактериальные яды

 

¡ Токсикологическое значение химических соединений зависит от действия (токсичности) этих веществ на организм, областей применения их в медицине, народном хозяйстве, доступности для широкого круга населения.

Токсичность – свойство или способность химических веществ, действуя на биологические системы немеханическим путём, вызвать их повреждение или гибель.

 

Токсический процесс – проявляется метаболическими, патоморфологическими, клиническими повреждениями, связанными с патогенетическим механизмом действия токсичного вещества.

Развитие токсического процесса обусловлено многими факторами.

 

Условия, влияющие на проявление токсичности:

¡ Организм (вид, пол, возраст, масса, физиологическое состояние и т.д.)

¡ Вещество (физико-химические свойства, агрегатное состояние, растворимость, доза и т. д.)

¡ Условия окружающей среды.

 

Интоксикация (отравление) – это нарушение функций организма под влиянием токсиканта, которое может привести к патологическим процессам или к гибели.

Интоксикации могут быть по характеру течения: острыми, подострыми, хроническими.

Клинические стадии отравления:

¡ Токсикогенная стадия – в этот период токсический агент находится в организме в дозе, способной вызвать специфическое действие.

¡ Соматогенная стадия – она наступает после удаления или разрушения токсического агента в виде «следового» поражения структуры и функций различных органов и систем организма.

 

 

Транспорт токсикантов через биологическую мембрану:

¡ Переход веществ через биологические мембраны осуществляется путём пассивного или специфического транспорта.

¡ Пассивный транспорт:

1. Пассивная диффузия (свободная диффузия через липидные мембраны по градиенту концентрации и диффузия по градиенту концентрации через поры – ионные каналы размером 0,3-о,4 нм).

 

¡ Скорость диффузии вещества через мембрану является функцией градиента концентрации.

   

При этом большое значение имеют:

-Площадь поверхности мембраны;

-Толщина мембраны;

-константа диффузии токсиканта.

 

¡ Константа диффузии токсиканта

зависит от его:

Липофильности

Молекулярной массы

Пространственной конфигурации

Степени диссоциации (в случае слабого электролита).

 

¡ Через биологические мембраны могут проходить молекулы жирорастворимых веществ, воды и некоторых низкомолекулярных гидрофильных соединений.

 

¡ Липофильные токсиканты свободно диффундируют через мембрану. С увеличением растворимости вещества в липидах их проницаемость через биологические барьеры растёт, но, достигнув определённого уровня, резко снижается.

¡ Вещества с очень высокой липофильностью не проникают через мембрану, а накапливаются в ней.

¡ Гидрофильные токсиканты не могут беспрепятственно преодолеть липидный слой мембраны. Транспорт таких молекул возможен благодаря мембранным белкам, формирующим в липидном слое водные каналы (поры), и определяется размерами транспортируемой молекулы.

¡ Для всех ионизированных молекул, независимо от размера, липидная мембрана плохо проницаема или совсем непроницаема.

Величина заряда иона имеет большее значение, чем его размер, что обусловлено как взаимодействием иона токсиканта с зарядами белковых молекул на стенках канала, так и его гидратацией в водной среде.

 

2. Фильтрация – это процесс прохождения жидкости и растворённых в ней веществ с малыми размерами молекул через пористые мембраны под действием гидростатического или осмотического давления.

Она осуществляется в капиллярном отделе кровеносного русла (капилляры проницаемы для низкомолекулярных веществ), в гломерулярном аппарате почек (образование первичной мочи).

 

¡ Специфический транспорт:

-активный транспорт

-облегчённая диффузия

- прохождение через барьеры путём цитозов

 

1. Активный транспорт веществ через мембрану осуществляется против градиента концентрации или градиента электрохимического потенциала, требует затраты энергии и протекает в одном направлении.

 

2. Облегчённая диффузия – прохождение через барьеры по градиенту концентрации с помощью специфических белков-переносчиков).

   

Этот процесс специфичен и протекает с более высокой скоростью, чем пассивная диффузия. В отличие от активного транспорта облегчённая диффузия не требует затрат энергии.

 

3. Прохождение через барьеры

путём цитозов включает:

¡ Эндоцитоз

¡ Экзоцитоз

¡ Трансцитоз

¡ Синцитоз

Интрацитоз

 

Пути поступления токсикантов:

 

В организм токсиканты могут поступать энтеральным (перорально с последующим всасыванием в ЖКТ) и парентеральным путями.

Парентеральные пути поступления разнообразны (внутривенный, внутримышечный, ингаляционный и др.)

 

¡ Большинство веществ по своим физико-химическим свойствам способны, как к местному, так и к резорбтивному, или системному, действию.

 

¡ Местное действие – если вещество оказывает повреждающее действие на месте введения (поступления). Такое действие способны оказывать сильные кислоты и щёлочи на кожные покровы.

¡  При внутривенном или внутриартериальном введении токсикант сразу и полностью попадает в кровоток.

 

В зависимости от того, какой из барьеров преодолевает вещество, говорят об ингаляционном, трансдермальном, пероральном или другом пути поступления токсиканта в организм.

 

Резорбция токсикантов:

 

 Резорбция (абсорбция) – процесс переноса (проникновения) токсиканта из места поступления (окружающей среды или ограниченного объёма внутренней среды организма) в системный лимфо и кровоток – происходит при всех путях введения, кроме внутрисосудистого.

 

На скорость резорбции влияют факторы:

 

 Морфологические особенности организма, площадь резорбирующей поверхности, кровоснабжение органа. Влияет степень наполнения желудка и кишечника, состояние кожных покровов, верхних дыхательных путей.

 

¡ Индивидуальные особенности организма.

¡ Молекулярная масса вещества, физико-химические свойства, наличие изомеров, устойчивость токсиканта, форма введённого токсиканта (аэрозоль, таблетки,раствор).

¡ Время и площадь контакта биообъекта с веществом, доза.

Условия окружающей среды (температура, влажность, давление).

 

Биодоступность:

 

¡   При любом способе поступления токсиканта (искл. внутривенного), не всё количество вещества достигает кровеносного русла, так как вещество не полностью всасывается в ЖКТ, а также инактивируется печенью или экскретируется с желчью. Поэтому используют понятие – биодоступность.

 

¡ Биодоступность т. е.степень абсорбции токсиканта в кровь при внесосудистом введении относительно внутривенного введения.

 

¡ Биодоступность вещества при внутривенном введении принимают за единицу или за 100%.

 

Распределение токсикантов:

 

 Это динамический процесс, включающий связывание молекул токсиканта с белками плазмы и форменными элементами крови, проникновение в органы и ткани, поступление в метаболизирующие или экскретирующие органы.

После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в органы и ткани.

Главной характеристикой процесса распределения токсикантов в организме является неравномерность.

Распределение токсикантов осуществляется посредством жидких сред организма.

Скорость и характер распределения веществ в тканях определяется скоростью диффузии вещества через соответствующие барьеры, интенсивности кровотока, свойствами клеточных мембран.

В различных органах стенки капилляров имеют различные свойства и, следовательно, различную проницаемость для химических веществ.

 

Токсиканты распределяются в виде молекул и ионов, некоторые из них при физиологическом значении рH крови образуют коллоидные частицы, становясь третьей формой, которая содержится в этой жидкости.

   

Молекулы, ионы и коллоидные частицы токсикантов могут переноситься кровью разными способами:

¡ Физически или химически связываясь с молекулами крови (с эритроцитами);

¡ Физически растворяясьв плазме в свободном состоянии;

¡ Связываясь с белками плазмы, образуя комплексы, либо прикрепляясь к другим фракциям плазмы.

 

Биотрансформация токсикантов:

 

¡ Это процесс превращения вещества в форму, удобную для выделения из организма.

¡ Биотрансформация токсикантов – сложный многоплановый процесс, который приводит к снижению активности токсикантов – дезактивации (детоксикации).

¡ В некоторых случаях метаболиты ксенобиотиков становятся, наоборот, более токсичными соединениями (процесс токсикации), а также могут изменить характер токсического действия или инициировать другой токсический процесс.

 

Биотрансформация токсикантов состоит из двух фаз, каждая из которых выполняет свои функции, а в итоге липофильный ксенобиотик превращается в водорастворимую форму, выводимую из организма.

 

¡ Фаза 1 - модификация молекулы токсиканта, создающая или освобождающая функциональные группы и осуществляемая различными ферментными системами, локализованными в основном в печени.

Фаза 2 – конъюгация, или синтетические реакции токсикантов и их метаболитов с эндогенными веществами, в результате чего образуются конъюганты (гидрофильные соединения).