Взаимодействие ингредиентов лекарственных препаратов и биологическая доступность

Hayчнo-обоснованное, рациональное сочетание ингредиен-тов лекарственного препарата способствует повышению биологическая доступность и, следовательно, терапевтической эффективности лекарств. И, наоборот, недостаточно обоснованное сочетание компонентов лекарства может нанести ущерб всему комплексу лечения, либо не даст ожидаемого лечебного действия. В последние годы участились сообщения о взаимодействии между лекарственными, лекарственными и вспомогательными ингредиентами препаратов, приводящие не только к изменению параметров фармацевтической и биологической доступности, но и различным нежелательным эффектам иногда даже со смертельным исходом.

Причиной изменения параметров биологической доступности могут явиться:

1. Биофармацевтическое взаимодействие.

2. Фармакокинетическое взаимодействие.

3. Фармакодинамическое взаимодействие.

Под биофармацевтическим взаимодействием подразумева-ется взаимодействие ингредиентов в системе лекарственной формы с комплексообразованием, адсорбцией, включая хемо-сорбцию и другими явлениями, влияющими на скорость и степень высвобождения и всасывания действующих веществ.

Под фармакокинетическим взаимодействием подразумевается такое, при котором происходит изменение процессов поступления, распределения, биотрансформации и выделения (экскреции) веществ, т.е. изменение транспорта лекарственных веществ в организме.

Фармакодинамическое взаимодействие приводит в итоге к аддитивному или синергическому эффекту, рассматривается подробно на курсе фармакотерапии и фармакологии.

1. Биофармацевтическое взаимодействие чаще всего сопровождается образованием различных по своей устойчи-вости комплексов «лекарственное вещество - лекарственное вещество» и «лекарственное вещество - вспомогательное вещество». Интенсивность технологических процессов, физи-ческое состояние лекарственных и вспомогательных веществ, природа вспомогательных веществ, применяемых в произ-водстве лекарственных форм могут существенно влиять на реакции комплексообразования, ускоряя или замедляя их.

Так, образование труднорастворимого комплекса лежит в основе резкого снижения растворимости и всасывания фенобарбитала в присутствии гексилрезорцинола, фенобарби-тала и теофиллина, левомицетина и поливинилпирролидона, амфетамина и NаКМЦ, что сказывается на параметрах фармацевтической и биологической доступности указанных лекарственных веществ и соответственно, на фармакотерапевтическом эффекте.

Аналогичное явление имеет место при сочетании инсулина с поливинилпирролидоном, гепарина с КМЦ, кальция дифосфата и тетрациклина, вследствие комплексообразования отмечается изменение скорости и степени высвобождения и скорости всасывания.

В других случаях в результате реакций комплексообра-зования в системе лекарственной формы могут образоваться соединения, характеризующиеся высокой степенью раствори-мости и биологической доступности. Такие комплексы образуют, например, норсульфазол, хлорамфеникол и мочевина, гризеофульвин и янтарная кислота, салициловая кислота и кофеин, бензокаин и кофеин, резерпин и дезоксихолевая кислота, преднизолон и поливинилпирролидон, тестостерон и лактоза.

Особое место в процессах, вызывавших биофармацевти-ческое взаимодействие, отводится ПАВ: в зависимости от физико-химических свойств и концентрации эти вещества вследствие взаимодействия с лекарственными веществами могут увеличить скорость растворения, замедлить или даже полностью блокировать поступление лекарственных веществ из лекарствен-ной формы в раствор, в организм. Например, эмульгатор №1 резко повышает скорость и степень высвобождения мефенамовой кислоты из суппозиториев, а гидрированный ланолин - замедляет, натрия лаурилсульфат ускоряет высвобождение строфантина, пенициллина и гризеофульвина.

Таким образом, все случаи так называемого биофарма-цевтического взаимодействия требуют тщательного изучения не столько ввиду опасности несовместимости (химической, физической), сколько в связи с возможным изменением фармацевтического и биологической доступности лекарств.

2. Фармакокинетическое взаимодействие и биологическая доступность.

Взаимодействие различных лекарственных веществ на различных этапах транспорта (всасывания, распределения, биотрансформации и выделения) играет важную роль для биологической доступности, существенно влияя на эффектив-ность лечения.

Под фармакокинетическим взаимодействием (interaction) объединено несколько типов взаимодействия:

- взаимодействие на этапе всасывания веществ с места их введения;

- взаимодействие во время циркуляции в организме;

- взаимодействие в процессе метаболизма в организме;

- взаимодействие при выделении из организма.

Результаты взаимодействия по 1 типу (на этапе всасывания) существенно влияют на основные параметры биологической доступности (степень и скорость всасывания), результаты взаимодействия по остальным вышеуказанным типам вызывают изменение фармакокинетических показателей и в конечном итоге тоже влияет на эффективность фармакотерапии. Эти типы взаимодействия детально рассматриваются на курсе фармакотерапии.

Рассмотрим данные о взаимодействии лекарственных веществ на этапе их всасывания.

Взаимодействие между лекарственными веществами может происходить уже после их приема внутрь в желудочно-кишечном тракте и приводить к изменению интенсивности их всасывания. Так, установлено, что препараты, содержащие ионы 2-х валентных металлов (Fe²⁺, Cu²⁺, Mo²⁺), задерживают всасывание тетрациклиновых антибиотиков: концентрация в крови тетрациклина снижается на 40-50%, окситетрациклина на 50-60%, метациклина на 80-85%, доксициклина на 80-90%, чем при приеме этих антибиотиков без сернокислого железа.

Достоверно установлено, что всасывание тетрациклиновых антибиотиков в ЖКТ снижается и при приеме антацидных средств и других препаратов содержащих ионы магния, алюминия, кальция.

Эти же препараты (например, альмагель, дигель) тормозят всасывание и скорость наступления эффекта при одновремен-ном приеме их с сердечными гликозидами - дигоксином, дигитоксином и др. Указанное взаимодействие в конечном итоге неблагоприятно может сказаться на лечении сердечной недостаточности.

Препараты, изменяющие рН содержимого желудка и (или) кишечника, могут, изменяя кислотно-основное равновесие отдельных лекарственных веществ, изменять скорость и полноту всасывания их при приеме внутрь. Так, применение натрия гидрокарбоната повышает всасывание фосфомицина в 2-7 раз, сульфаниламидного препарата судьфаметрола в 2-3 раза. Максимальная концентрация последнего в крови отмечается уже через 1 час, тогда как без приема натрия гидрокарбоната только через 5 часов.

Введение рифампицина с соляной кислотой у больных менингитом способствует достижению более высоких уровней этого вещества в сыворотке крови и спинномозговой жидкости.

Ацетилсалициловая кислота существенно снижает биологическую доступность индометацина и противоревмати-ческого вещества диклофенака при одновременном пероральном применении. То же и дигоксина.

Применение ПАСК приводит к значительному (примерно вдвое) снижению всасывания рифампицина в желудочно-кишечном тракте: максимальная концентрация этого антибиотика в крови снижается с 8,0 до 3,8 мкг/мл, время достижения максимума в крови увеличивалось с 2 до 4 часов, площадь под фармакокинетическое кривой снижалась с 40 до 19 мкг.ч.мл^-1. Имеются также данные о снижении всасывания рифампицина и под воздействием изониазида.

Некоторые лекарственные вещества повышают всасывание других, так, под влиянием кофеина повышается всасывание феноксиметилпенициллина и фенетициллина. Противовоспалительный препарат оксифеназон также повышает всасывание феноксиметилпенициллина.

Механизмы взаимодействия лекарственных веществ на этапе их всасывания достаточно разнообразны. Например, антибиотики, применяемые внутрь, нарушают жизнедеятель-ность микрофлоры кишечника и в результате этого тормозят биосинтез ряда витаминов, в том числе витамина К кишечными бактериями. Такое действие может повышать терапевтический эффект и одновременно токсичность антикоагулянтов непрямого действия.

Эритромицин, тетрациклин и ряд других антибиотиков вследствие влияния на кишечную микрофлору снижают инактивацию сердечных гликозидов в желудочно-кишечном тракте, таким образом повышается концентрация последних в крови.

Существенно изменяют всасывание лекарственных веществ те препараты, которые влияют на энзимо-транспортные системы. Так, аллопуринол блокирует ферментативную систему, которая препятствует всасыванию железа. Поэтому его нельзя вводить с препаратами железа, так как избыточное всасывание железа и перенасыщение им организма может привести к гемосидерозу.

Активированный уголь после перорального приема адсорбирует на своей поверхности многие вещества в желудочно-кишечный тракт, которые вследствие этого не всасываются и экскретируются с фекалиями. Активированный уголь поэтому применяют при лечении отравлений, когда лекарственные или токсические вещества еще не успели всосаться.

Для лекарственных веществ с интенсивной почечной циркуляцией - фенобарбитала, бутадиона, карбамазепина и др., применение угля также может ускорить выделение их за счет адсорбции той части веществ, которая в процессе циркуляции выделяется с желчью в просвет кишечника.

Взаимодействие лекарственных веществ во время транспорта в организме обуславливается чаще всего быстрым разрушением и выделением вещества вследствие активной индукции метаболических процессов одним из веществ или из-за конкурентного взаимодействия лекарственных веществ за центры связывания на сывороточных белках.

Одним из активных индукторов метаболизма лекарствен-ных веществ, усиливающих их биотрансформацию и снижаю-щих биологическую доступность, а, следовательно, и терапевтический эффект, является фенобарбитал. В частности, в условиях одновременного назначения он может резко снизить концентрацию в плазме крови сердечных гликозидов, дексаметазона. Для достижения желаемого свертывания крови антикоагулянтов непрямого действия в сочетании с фенобарбиталом требуются более высокие дозы антикоагулянтов.

Не рекомендуется применять комбинацию фенобарбитала с анальгином при лихорадке у больных с наклонностями к судорогам или комбинацию его с дифенином при эпилепсии.

Установлено значительное влияние некоторых веществ на связывание одновременно назначаемых других лекарственных средств с различными тканями. Типичным и хорошо изученным примером такого типа взаимодействия является хинидин, его влияние на уровни дигоксина в тканях и, соответственно, на его фармакокинетику. Хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в тканях. В результате при совместном приеме внутрь обычных доз этих веществ уровень дигоксина в крови больных возрастает, а в тканях, в том числе в миокарде - снижается.

Применение лекарственных веществ, вступающих в конкурентные взаимодействия за места связывания на молекуле белка и вызывающих снижение величины связывания количеств препарата, может привести к повышению концентрации последнего в крови и, следовательно, к изменению показателей биологической доступности. Под влиянием препарата против эпилепсии вальпроата натрия, уровень нейроаналептика свободного фентанила в плазме возрастает в 1,5 раза.

Повышенная экскреция с мочой цефоперазона и цефазолина при совместном применении объясняется снижени-ем связывания их белками сыворотки и увеличением уровня свободного антибиотика, который и выводится почками.

Бензилпенипиллин и ампициллин повышают связывание белками сыворотки крови сульфалена и не влияют на связыва-ние сульфадиметоксина, что следует учитывать в качестве фактора повышения биологической доступности, отмечаемого при совместном введении.

Такие различия в действии пенициллинов на кинетику сульфаниламидов обуславливаются влиянием антибиотиков на процесс ацетилирования сульфаниламидов, который, в свою очередь, зависит от степени изменения связывания сульфанил-амидов белками.

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе их метаболизма в организме характерно для сочетаний антибиоти-ков с принимаемыми внутрь стероидными контрацептивами. Так, рифампицин в дозе 0,45 - 0,6 г вызывает существенное уменьшение площади под фармакокинетической кривой стероида норетистерона с 37,8 до 21,9 нг.ч.мл^-1, а также снижение времени полувыведения Т_1/2 вещества в крови с 6,2 ч до 3,2 ч.

Рифампицин вызывает также снижение времени полувыве-дения антипирина из плазмы крови с 9,8 ч до 7,3 ч, повышение экскреции с мочой эндогенного 6-b-оксикортизола. Объясняется последнее тем, что антибиотик уменьшает активность процессов реабсорбции стероидов и антипирина в желудочно-кишечном тракте.

Имеются данные о взаимодействии других лекарственных веществ на уровне метаболизма. Например, преднизолон у слабых инактиваторов изониазида вызывает существенное увеличение константы скорости ацетилирования изониазида, возможно путем повышения активности соответствующей ацетилтрансферазы. Это является одной из причин снижения концентрации изониазида в крови людей, получавших его в сочетании с преднизолоном.

Снижением скорости ацетилирования сульфалена в организме кроликов объясняется изменение в элиминации сульфаниламида при его сочетании с бензилпенициллином и ампициллином. Аналогичное действие оказывает ацетилсалици-ловая кислота на кинетику сульфадиметоксина.

Взаимодействие лекарственных веществ на путях их выделения почками и печенью объясняют некоторые изменения в их фармакокинетике, наблюдаемые при комбинированном применении. Так, при введении противовоспалительного средства тандерила наблюдается повышение концентрации в крови и тканях пенициллина, цефалоспорина, рифампицина и ПАСК, которое объясняется тормозящим действием этого препарата на канальцевую секрецию. Аналогичный эффект наблюдается в опытах с бутазолидоном, аналогом тандерила.

Преднизолон существенно повышает почечный клиренс изониазида у быстрых и медленных инактиваторов изониазида, что может быть основной причиной снижения в крови концентрации противотуберкулезного препарата при совмест-ном его применении с кортикостероидами.

Экспериментальные исследования (Яковлев В.П. и др., 1981) показывают, что фуросемид (диуретик), примененный совместно с антибиотиками группы цефалоспоринов, увеличи-вает содержание антибиотиков в крови вследствие снижения выведения их с мочой. Этамид (при подагре, полиартритах) также в значительной степени снижает выведение с мочой цефалоридина, цефацетрила, цефазолина, пенициллина и других веществ.

Фармакокинетическое взаимодействие веществ на путях метаболизма и экскреции тщательно изучено на примере гипогликемического сульфаниламида толбутамида. У больных, принимавших толбутамид, были отмечены гипогликемические кризы, если они принимали на этом фоне дикумарол, сульфафеназон, фенилбутазон. Значение периода полувыведе-ния (полуэлиминации) возрастало для толбутамида от 4-8 ч до 24-70 ч, а среднее значение концентрации толбутамида в крови возрастало из-за этого примерно в 7 раз.

Аналогично под влиянием хлорамфеникола увеличивается продолжительность периода полувыведения дикумарола, дифенилгидантоина.

При введении кофеина совместно с фенацетином существенно замедляется скорость достижения максимального уровня кофеина в крови и замедляется его скорость элиминации. В результате вся фармакокинетическая кривая оказывается сдвинутой вправо по оси времени, а общее количество кофеина, выделенного с мочой за 24 ч. значительно возрастает. Последнее обстоятельство связывают с угнетением N-метилирования кофеина, что является основным способом его элиминации из организма.

Практическое значение имеет уменьшение выведения почками веществ - слабых кислот при сдвиге реакции мочи в кислую сторону: барбитуратов, производных кумарина, фенилбутазона, салицилатов, большинства сульфаниламидов. Напротив, выведение следующих веществ - слабых оснований усиливается при подкислении мочи и уменьшается при ее подщелачивании: кофеин, папаверин, амфетамин, хинин, хинакрин и др. На этом основании, при отравлении барбитуратами рекомендуется принимать меры к сдвигу реакции мочи в щелочную сторону, а при отравлении амфетамином - меры, ведущие к сдвигу реакции мочи в кислую сторону.

Описаны случаи фармакокинетического взаимодействия лекарственных веществ на этапе их выделения с желчью. Фенобарбитал заметно повышает выведение эритромицина с 29 мкг/мин/кг до 67 мкг/мин/кг массы тела.

Отмечено взаимное ингибирующее влияние различных тетрациклинов на экскрецию с желчью. Рифампицин существен-но задерживает выделение хлорамфеникола с желчью.

Рассмотренные случаи являются лишь единичными примерами широко распространенной фармакокинетической интеракции лекарственных веществ оказывающих значительное влияние на их биодоступность. Дальнейшее изучение этого вида взаимодействия будет способствовать рациональней проведению фармакотерапии.