Нервной системы

Генетики. Классификация наследственных заболеваний

Введение в медицинскую генетику. Методы медицинской

ЛЕКЦИЯ №1.

Развитие современной медицины характеризуется неуклонно возрастающим применением генетических методов. Это связано с несколькими обстоятельствами.

Во-первых, по мере накопления знаний о закономерностях индивидуального развития человека становится все более ясно, что процесс роста и развития организма представляют собой реализацию в определенных условиях среды генетической программы, унаследованной индивидом от своих родителей через половые клетки.

Во-вторых, современные тенденции свидетельствуют о возрастании относительного значения генетически обусловленных заболеваний в патологии человека. По данным мировой статистики около 6-8% новорожденных появляются на свет с теми или иными генетическими дефектами.

В третьих, прогресс в понимании этиологии и патогенеза ряда распространенных болезней (ИБС, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-п кишки, некоторые онкологические заболевания) свидетельствуют о существенном значении наследственного предрасположения в возникновении таких форм патологии.

В четвертых, как известно, патология есть результат взаимодействия патогенного агента с организмом. Поскольку с генетической точки зрения организм любого человека имеет неповторимые характеристики, то результат взаимодействия любого организма с патогенными факторами будет строго индивидуальным.

В связи со сказанным, очевидно значение генетики для практической и теоретической медицины. Задача состоит в овладевании основами медицинской генетики широкими медицинскими кругами с целью все большего использования генетических подходов для диагностики болезней, их лечению и профилактике.

Мед. генетика - это раздел генетики человека, изучающей связь между наследственностью и болезнями.

Мутантный ген, по существу, такой же этиологический фактор болезни, как бактерия или вирус.

Простые типы наследования у человека были описаны еще до 1900г., когда были открыты вновь законы Менделя. В 30-40 г. больше внимания стали уделять изучению роли генетических факторов в патогенезе различных заболеваний. Своими успехами генетика человека в значительной мере обязана медицинской генетике. Одними из первых в медицинской генетике было открытие систем группы крови (1900г), несовместимости крови матери и плода по так называемому резус-фактору (1941г), аномалии хромосом, лежащие в основе болезни Дауна (1959г.), установлена роль специфической хромосомной абберации в развитии злокачественного заболевания у человека - хронического миелолейкоза (1959), в этом же году установили роль Y- хромосомы в определении пола человека.

Было присуждено ряд Нобелевских премий исследователям-генетикам.

Наследственность человека весьма стабильна. Человек мало изменился на протяжении последних 30-40 тысячелетий. Возникающие же изредко изменения наследственности обычно закрепляются, т.е. передаются последующим поколениям, что и служит основой возникновения наследственных заболеваний.

Наследственность определяется всеми структурами клетки, этой первичной морфологической единицей жизни. Основная масса наследственной информации у человека хранится в хромосомах ядра и передается с ними дочерними клетками при делении. Небольшая часть наследственной информации заключена в митохондриях и в так называемых плазмогенах, которые содержаться в цитоплазме и передаются по материнской линии через яйцеклетку.

Хромосома представляет собой в световом микроскопе темные образования, состоящие из двух половин (хроматид), соединенных центромерой. Если центромера расположена по середине хромосомы, то такая хромосома называется метацентрической, если несколько смещена к одному концу, то носит название субметацентрической, если расположена почти на конце хромосомы акроцентрической.

По химическому составу хромосомы представляют собой комплекс нуклеиновых кислот с белками, углеводными компонентами, липидами и следами металлов. Известны два класса нуклеиновых кислот-дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) и рибонуклеиновая кислота (РНК). В хромосомах различают генетически активные (эухроматин) и неактивные (гетерохроматин) участки, которые соответствуют по-разному спирализованным участкам хромосом.

Нормальное деление соматических клеток называется митозом, деление половых клеток- мейозом. В настоящее время установлено, что кариотип человека, т.е. набор хромосом в соматических клетках состоит из 46 хромосом, в половых клетках из 23 хромосом (22 пары у мужчин и женщин по форме одинаковы- это аутосомы, а 23-я разная и называется половой хромосомой или гетеросомой.

Геном в классической генетике называют локус, т.е. микроучасток хромосомы, контролирующий развитие определенного наследственного признака. Гены стабильны. Они передаются без изменения от родителей к детям в течении тысяч поколений. Однако их стабильность не абсолютна. При мутации исходный ген превращается в мутантный, програмирующий развитие измененного признака. Мутантный ген столь же стабилен и, раз возникнув, передается последующим поколениям без изменений. Однако, не все гены принимают непосредственного участия в определении последовательности аминокислот того или иного белка, а выполняют лишь роль регулирующих механизмов.

Генотип - это наследственная конституция индивидуума.

Фенотип - совокупность его признаков, поддающихся непосредственному наблюдению, фенотип от генотипа отделен длинной цепью самых разнообразных реакций и поэтому не всегда ему точно соответствует. Соотношение между генотипом и фенотипом, образно говоря, примерно такое же, как между характером человека и его репутацией: генотип - это характер, а фенотип- это репутация.

Принято различать моногенные (монофакториальные) болезни, при которых генетический дефект связан с мутацией в единичном локусе хромосомы, и полигенные (мультифакториальные) болезни, обусловленные совокупным действием мутаций в нескольких локусах хромосомы. В последнем случае генетический дефект обычно вызывает предрасположение, и болезнь является следствием сложного взаимодействия генетических и средовых факторов.

Различают три вида изменчивости генов:

1. Модификационную.

Известно, что наследственная информация у каждого развивающегося организма проявляется не полностью, а лишь частично. Отклонение в признаках у генетически однородных организмов называется модификациями, а изменчивость, вызывающая их,- модификационной. Эта изменчивость обусловлена только влиянием окружающей среды, в которой живут организмы.

2. Комбинативная,

т.е. сочетание признаков разных родителей в одном организме потомка. Такая изменчивость обусловлена различной комбинацией генов, формирующие данные признаки.

3. Мутационная.

Наблюдаются различные перемещения генов в хромосоме относительно друг друга. Мутации возникшие естественным путем называются спонтанными. Если же мутацию вызвали исскуственно при воздействии какого либо агента, то такую мутацию называют индуцированной.

Спонтанные мутации явление крайне редкое, наиболее мутабильные гены мутирут с частотой около 10^-5 степени на одно поколение и имеют большое значение для эвалюции.

Индуцированные мутации возникают вследствие изменения наследственного аппарата клетки (мутации), которые вызываются лучевой, тепловой энергией, химическими веществами (в том числе медикаментозными средствами) и биологическими факторами (вирусы, вакцины, токсины).

С точки зрения практической медицины важно остановиться на мутагенном действии ионизирующей радиации. Многочисленными работами доказано, что рентгеновское излучение обладает сильным мутагенным свойством. Особенно важны последствия облучения половых желез, заключающиеся в возникновении мутаций в половых клетках. Мутации, как правило, не отражаются на здоровье облученных лиц, но повышают вероятность наследственных болезней и пороков развития у потомства. Доза, удваивающая частоту мутаций в половых клетках человека, составляет около 10 Р. Нельзя считать безвредными и некоторые диагностические процедуры, такие как рентген. исследование кишечника и почек.

Ограничение некоторых диагностических и терапевтических процедур, связанных с ионизирующим облучением, зависит от пола и возраста больных, удельного веса показаний и генетических противопоказаний. Лечение больных пожилого возвраста, репродуктивная функция, которых закончилась, не имеет каких либо генетических противопоказаний. Рентгеновское воздействие на череп, грудную клетку, конечности независимо от возраста больного с точки зрения мутационной изменчивости безвредно.

Различают следующие виды мутаций:

а) геномные- изменение генномного набора хромосом

б) генные- изменение структуры ДНК. Почти половина наследственных заболеваний- это следствие генных мутаций. При мутации возникают разнообразные изменения молекулы ДНК.

Важнейшие из них:

· инверсия -поворот молекулы ДНК на 180 градусов,

· транслокация -перенос одного участка ДНК на другой,

· дупликация - удвоение определенного участка ДНК,

· делеция - потеря одного или нескольких нуклеотидов.

Генные мутации обычно не сопровождаются изменением формы хромосом, а проявляются в изменении признаков организма (фенотипа).

в) хромосомные абберации - это изменение структуры хромосом (удвоение, отрыв, поворот части хромосомы). Изучение хромосомных аббераций стало возможно после разработки метода дифференциальной окраски хромосом.

В настоящее время известно около 2000 наследственных болезней и генетически детерминированных синдромов. Это многочисленные болезни внутренних органов, обмена веществ, крови, эндокринной системы, кожи, глаз, нервной и мочеполовой систем. К числу наследственных относят пороки зрения, такие как близорукость, дальнозоркость, цветная слепота.

К болезням с наследственной предрасположенностью относят атеросклероз, гипертоническую болезнь, шизофрению, эпилепсию, сахарный диабет и т.д. Например при подагре наследственно обусловлено нарушение обмена мочевой кислоты, при котором ее концентрация в крови повышена. Из лиц с таким нарушением метаболизма только 10% заболевают подагрой, причем болезнь развивается не раньше 30-50 лет. Возникновение и тяжесть болезни во многом зависят от условий внешней среды. Развитию болезни способствует переедание, злоупотребление мясной пищей, виноградными винами. Интересно указание на значение молибдена. Он входит в ферментную систему, участвующую в окислении ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту. В местностях, где содержание молибдена в почве повышено, подагра среди населения встречается чаще.

Не меньшее значение имеет и противоположное явление- специфическая наследственная резистентность к определенному заболеванию. Детально изучена специфическая наследственная резистентпость к малярии. У резистентной части населения изменено строение эритроцитов и гемоглобина.

Давно известно существование индивидуальных вариаций резистентности к туберкулезу.

Гипертоническая болезнь представляет интерес как заболевание, возникающее в результате сложного взаимодействия наследственной предрасположенности и условий среды. Из внешних условий на развитие болезни влияют все воздействия, вызывающие нервно-психическое перенапряжение, например длительная сверхурочная работа, ночной труд. Главную роль играют не сам по себе производственный процесс, а обстановка и неблагоприятные отношения с людьми, особенно отрицательные эмоции и конфликтные ситуации. Однако, нервно-психическое перенапряжение вызывает гипертонию только у лиц с наследственно предрасположенностью, тогда как другие люди при более сильном повседневном напряжении остаются здоровыми.

Наследственная патология проявляется в разном возрасте. Многие болезни проявляют себя в эмбриональном периоде, другие в постнатальном, но нередко в зрелом и даже пожилом возрасте. Так, семейная атакся Фридрейха проявляется у детей 6-12 лет, мозжечковая атаксия впервые обнаруживается у людей 20-30 лет, хорея Гентингтона в 60 лет и старше.

Наследственность- это способность передачи из поколения в поколение биологических особенностей каждого вида методом кодирования.

Отягощенность наследственными заболеваниями в различных странах варьирует незначительно и состовляет около 4-6%.

Охарактеризуем основные виды наследования.