Неспецифическая антиоксидантная
Гестоз - частое осложнение беременности, которое прогрессирует с ростом беременности и может привести к коагулопатическим акушерским кровотечениям в родах и послеродовом периоде, занимающих одно из первых мест в структуре материнской смертности.
Физиологическая беременность сопровождается изменениями в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции и гипофибринолиза, что является проявлением адаптации системы к предстоящей кровопотере в родах. Эти изменения обеспечивают быстрый и надёжный гемостаз в раннем послеродовом периоде, обуславливая объём кровопотери физиологическими пределами.
У женщин с патологическим течением беременности, в частности, осложнённой поздним гестозом лёгкой (наиболее распространённой) степени, в 100% случаев регистрируется нарушение в системе гемокоагуляции. Для гестоза характерно дезадаптация системы гемостаза и формирование хронического синдрома ДВС крови, что является патогенетическим фоном для возникновения тромбогеморрагических осложнений в родах и послеродовом периоде.
|
|
Гипоксия в результате спазма сосудов и нарушения микроциркуляции, сопровождающее гестоз, а также снижение эндогенного антиоксидантного потенциала создают условия для активации свободно-радикальных процессов. Прослеживается взаимосвязь ПОЛ с процессами свёртывания крови: активация ПОЛ влечёт за собой активацию свёртывания крови, а последнее ускоряет ПОЛ. Таким образом, фактор, активирующий тромбиногенез или ПОЛ, инициирует порочный круг:
гипертромбинемия
¯
нарушение микроциркуляции
¯
гипоксия
¯
деструкция мембран
¯
активация ПОЛ
¯
гипертромбинемия и тд (круг замыкается).
Существующая прямая зависимость между интенсивностью ПОЛ и гиперкоагуляцией оправдывает попытку ограничить развитие ДВС крови и связанных с ним осложнений. Профилактическое использование непрямых антикоагулянтов ограничено их куммулятивными свойствами и необходимостью постоянного контроля за состоянием свёртывания крови, использование гепарина в этих целях затруднено необходимостью их парэнтерального введения, антитромбинов-пептидов - их кратковременностью действия.
В связи с этим профилактика тромбогеморрагических осложнений средствами, близкими к физиологическим представляется целесообразной. К числу таких средств можно отнести некоторые витамины, особенно те из них, которые не будучи специфически связанными с компонентами гемостаза, могут косвенно влиять на свёртываемость крови как антиоксиданты. Они воздействуя на антиоксидантную активность крови и ингибирующие ПОЛ, стабилизируют клеточные мембраны и блокируют дальнейшее прогрессирование выхода тромбопластина.
|
|
Принимая во внимание данные о слабовыраженном противосвёртывающем действии вит А и положительном влиянии вит Е на течение тромбоза, сведения об ангиопротекторных свойствах вит С и Р побудили нас изучать влияние этих витаминов в качестве средств мягкого воздействия на гемокоагуляцию, тем более, что эти витамины порознь или в составе различных комбинаций широко назначаются беременным в комплексе других мероприятий, в том числе и для лечения гестозов. Существенно и то, что эти витамины способны ослаблять гемокоагуляционные сдвиги, вызываемые тромбинемией. Учитывалось и то, что противопоказания к применению витаминов предельно ограничены, их назначение может осуществляться как в стационаре, так и амбулаторно, отсутствие необходимости в частом коагулогическом контроле, что упрощает использование витаминотерапии в клинической практике, по сравнению с гепарином.
Кроме этого, беременность, осложнённая поздним гестозом - состояние, сопровождающееся витаминной недостаточностью. В связи с этим, введение витаминного комплекса выполняет ещё и функцию восполнения указанного дефицита, а следовательно, ограничение патологии, связанной с ним, в частности, активации мембранодеструктивных процессов.
Комбинация витаминов, их дозы, способы и сроки введения, воздействующие на активность ПОЛ и состояние гемостаза были отработаны на большом экспериментальном материале в сотрудничестве с кафедрой биохимии ТГМА под руководством проф. Бышевского А.Ш.
Обследование коагуляционного гемостаза проводилось у 100 женщин.
Распределение наблюдавшихся женщин проводилось по следующим группам:
Таблица № 1
Обследуемые группы | n |
1. Здоровые небеременные женщины детородного возраста (26,0+ 0,5 лет) | |
2. Здоровые беременные (срок гестации 39-40нед) | |
3. Беременные с поздним гестозом лёгкой степени (обычное лечение) | |
4. Беременные с гестозом лёгкой степени (обычное лечение + комплекс вит А,Е,С,Р) |
Для изучения гемостаза у всех женщин использовались современные гемокоагуляционные тесты:
1. АЧТВ (в норме 35-45) удлиняется при дефиците плазменных факторов.
2. Концентрация ФГ в плазме (у здоровых людей 2-4 г/л). При физиологической беременности в конце 3 триместра характерна гиперфибриногенемия, а при осложнённой гестозом, по мере прогрессирования его тяжести, уровень фибриногена падает.
3. Фибринолитическая активность (ФА) по методу Аструпа. ФА плазмы крови здоровых небеременных женщин равна 100,0+10,0 мм. Увеличение площади лизиса (мм) на фибриновых пластинках указывает на активацию фибринолиза, уменьшение - на подавление. ФА плазмы по Коваржику в норме равна 6-12 мин. Увеличение времени фибринолиза более 12 мин свидетельствует об угнетении процесса, и наоборот, сокращение времени до 6 мин и менее и отсутствие сгустка - об активации фибринолиза.
4. Фибриноген В (b-нафтоловый тест) - промежуточный продукт превращения Фибриногена в фибрин, указывает на активацию свёртывания крови. В норме - отрицательный, к концу беременности возможна слабоположительная реакция (+).
5. Качественные тесты или тесты паракоагуляции на выявление ПДФ и фибриногена - этаноловый (ЭТ) и протаминсульфатный (ПСТ) тесты (в норме отрицателен). Положительный ЭТ говорит о том, что в организме идёт диссеменированное или локальное внутрисосудистое свёртывание крови, сопровождающееся лизисом образовавшегося фибрина. Положительным он чаще бывает на ранних этапах процесса и может стать отрицательным в период резко выраженной гипофибриногенемии (менее 50 мг %). При волнообразном течении ДВС-синдрома в разные периоды заболевания может наблюдаться чередование положительных и отрицательных результатов теста. ЭТ более специфичен, чем тест на фибриноген В - поскольку b-нафтол осаждает не только заблокированные фибринмономерные комплексы (с ПДФ), но и другие белки, не имеющие отношения к свёртывающей системе крови. ПСТ при ДВС-синдроме реже даёт положительный результат, чем этаноловый, но нередко определяется положительным тогда, когда последний становится уже отрицательным. Поэтому эти тесты дополняют, а не заменяют друг друга.
|
|
6. Метод количественного определения концентрации ПДФ - 13-15 мг%.
Таблица №2 “ Гемокоагуляция у беременных с гестозом перед родами”
показатели | неосложнённая беременность | обычное лечение без применения витаминов. | Обычное лечение + витамины А,Е,С,Р |
АЧТВ, с | 40,0+1,9 | 37,9+1,3 | 49,0+1,3** |
ФГ, г/л | 4,9+0,7 | 3,9+0,6* | 5,2+0,6** |
ФА, мм | 37,3+2,3 | 58,4+6,4* | 53,0+5,0** |
ПДФ, мг% | 7,1+1,6 | 30,3+2,8* | 22,7+2,0** |
ЭТ, % | 14,0 | 37,2 | 31,0 |
ПСТ,% | 0,0 | 18,5* | 12,5 |
ФГ-Б, % | 12,0 | 27,4* | 16,1 |
ДЭ | 2,3+0,3 | 1,4+0,2* | 2,0+0,3* |
ПУЭ | 68,0+1,8 | 78,0+2,1* | 70,1+1,3* |
Примечание: знаком * отмечены значения показателей, достоверно отличающиеся от значений показателей при физиологической беременности (р<0,05).
При анализе полученных результатов исследования установлено, что у женщин с нормальной беременность имеется перед родами умеренная гиперкоагулемия. У беременных с гестозом лёгкой степени сдвиги гемокоагуляции были более выражены: ускорено АЧТВ, заметно увеличено содержание ПДФ и частота паракоагуляционных проб, активирован фибринолиз и снижен уровень фибриногена. У женщин с гестозом, которые получали витамины А,Е,С,Р, все эти изменения сглажены, а их показатели в малой мере отличаются от выявленных при неосложненной беременности (направленность изменений та же, но степень заметно меньше). Кроме этого, общая свёртывающая активность у этих женщин не повышена, а приближалась к наблюдающейся у здоровых женщин детородного возраста.
Важно и то, что у родильниц с осложнённой беременностью ограничена деформируемость эритроцитов. Это может усугублять нарушение микроциркуляции, сопровождающей ДВС крови. Снижена и ПУ эритроцитов, а следовательно, повышена возможность выхода в кровоток эритроцитарного тромбопластина - фактора, ускоряющего аутокаталитическое образование тромбина. У родильниц с аналогичными осложнениями беременности введение витаминов ограничило эти изменения клеток крови - они были менее выраженными и менее продолжительными.
|
|
В послеродовом периоде гемокоагуляционные сдвиги у здоровых беременных свидетельствуют об активации внутрисосудистого свёртывания крови, причём на фоне гестоза это выражено заметно интенсивнее. Предварительное и продолжающееся после родов введение витаминов ограничивает гемокоагуляционные сдвиги и сокращает период восстановления исходного состояния коагуляционного гемостаза.
Существенные различия выявляются между течением родов и послеродового периода у невитаминизированных и витаминизированных женщин с гестозом. То же относится и к состоянию новорождённых (таб №3).
Таблица №3 “Течение родов, послеродового периода и состояние новорожденных при беременности, осложнённой гестозом”
показатели | неосложнённая беременность | обычное лечение без применения витаминов. | Обычное лечение + витамины А,Е,С,Р |
кровопотери в родах, мл | 208 +9 | 302+17* | 232+12* |
осложнённое течение родов, % | 0,0 | 58,0* | 45,3* |
кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах, частота % | 0,0 | 24,7* | 5,7* |
ручное отделение и выделение последа, частота % | 0,0 | 4,0* | 0.0* |
ручное обследование матки, частота% | 0,0 | 18,0* | 7,6* |
прогрессирование тяжести гестоза, частота% | 0,0 | 6,0* | 0,0* |
оценка по шкале Апгар на 1 мин, баллы | 0,0 | 6,9+0,1* | 7,5+0,1 |
Асфиксия н/р, частота% | |||
1ст (6-7 баллов) | 0,0 | 67,3* | 37,0* |
2ст (4-5 баллов) | 0,0 | 7,6* | 3,7* |
осложнённый послеродовый период, частота% | 0,0 | 38,0* | 15,1* |
анемия лёгкой степени, частота% | 3,5+0,1 | 34,0* | 13,2* |
метроэндометрит, частота% | 8,3+0,1 | 2,0* | 0,0* |
Клинический эффект антиоксидантной терапии проявляется снижением кровопотери во время родов, частоты случаев прогрессирования тяжести гестоза, частоты тромбогеморрагий в последовом и раннем послеродовом периодах, частоты показаний к гемотрансфузиям, улучшением течения послеродового периода, состояния новорожденных.
Разумеется не все благоприятные сдвиги в состоянии родильницы и новорожденных можно непосредственно связать с дополнением комплекса лечебных мероприятий витаминами, однако, всё вышеуказанное можно рассматривать как следствие ослабления интенсивности процесса ДВС. Таким образом, предполагаемый комплекс витаминов-антиоксидантов может оказаться полезным в профилактике связанных с гестозом осложнений в родах и послеродовом периоде.
В заключении хочется сделать следующие выводы:
1. Беременность, осложнённая поздним гестозом лёгкой степени сопровождается рассогласованием показателей гемокоагуляции, указывающим на формирование начальной и переходной (I, II) стадий синдрома ДВС крови.
2. При гестозе необходимо контролировать состояние гемостаза во время беременности (в динамике), перед родами и в послеродовом периоде.
3. Наиболее информативны для выявления ДВС крови следующие показатели состояния гемокоагуляции: АВР, АЧТВ, фибринолитическая активность и паракоагуляционные пробы (этаноловая, протаминсульфатная и ФГ-Б), а также концентрация ПДФ.
4. Назначение витаминов-антиоксидантов при беременности, осложнённой гестозом ограничивает гиперкоагулемию и глубину развития признаков ДВС, сокращает время, необходимое для нормализации коагуляционного гемостаза.
5. Введение витаминов-антиоксидантов, смягчая не только гемокоагуляционные сдвиги, но сохраняя прочность и деформабельность эритроцитов, способствует приближению состояния исследуемых показателей к физиологической норме.
6. Клинический эффект антиоксидантной терапии проявляется снижением кровопотери во время родов, частоты случаев прогрессирования тяжести гестоза, частоты тромбогеморрагий в последовом и раннем послеродовом периодах, частоты показаний к гемотрансфузиям, улучшением течения послеродового периода, состояния новорожденных.
Таким образом, проведённые исследования обосновывают целесообразность назначения при гестозе витаминов-антиоксидантов А,С,Е,Р для коррекции коагуляционного гемостаза с целью профилактики ТГО.
Схема применения витаминов А,Е,С,Р в комплексной терапии гестозов
До родов (операции) за 5-7 дней в дозах:
-вит А - 200.000 МЕ внутрь или в/м;
- вит Е - 200 мг в сут внутрь или в/м;
- вит С - 600 мг в сут внутрь, в/м или в/в;
- вит Р - 120 мг в сут внутрь
После родов (операций) в течение 10-12 дней:
-вит А - 200.000 МЕ внутрь или в/м;
- вит Е - 200 мг в сут внутрь или в/м;
- вит С - 600 мг в сут внутрь, в/м или в/в;
- вит Р - 120 мг в сут внутрь;
- вит РР - 50 мг внутрь или в/м.
Парентерально все витамины вводятся 1 раз в сутки, приём вит С и Р внутрь осуществляется 3 раза, вит А и Е 2 раза в сутки в пределах указанной суточной дозы.
Таблица № 4 “ Лекарственные формы указанного комплекса”
название витаминов | для парентерального введения | для перорального введения |
Витамин А (ретинола ацетат) в масле. | Ампулы по 1 мл 3,44% р-ра, содержащего 100 тыс МЕ препарата | капсулы по 0,5 г 6,88% р-ра, содерж. 100 тыс МЕ препарата. |
Витамин Е (токоферол) в масле. | Ампулы по 1 мл 10% р-ра (100 мг) | Капсулы по 0,2 мл (100 мг). Флаконы 10% р-ра (1 мл - 100 мг) |
Витамин Р (рутин) | таблетки по 0,02 г (20 мг) | |
Витамин С (аскорбиновая кислота) | Ампулы по 1 мл 5 и 10% р-ра (соответственно 50 и 100 мг) или по 2 мл 5 и 10% р-ра (100 и 200 мг). Применяются также в/в. | драже, таблетки по 0,05 и 0,1 г |
комбинированные формы: Аевит | Ампулы, содержащие по 1 мл (100 мг) вит Е и 100 тыс МЕ вит А | капсулы по 0,2 мл, содержащие 100 мг вит Е и 100 тыс МЕ вит А |
Аскорутин | Таблетки, содержащие по 50 мг вит С и Р |
Лекарственные препараты при беременности и кормлении грудью.
Влияние лекарств на плод и новорожденных
К настоящему времени накоплен значительный опыт, свидетельствующий о том, что многие лекарственные средства могут оказывать неблагоприятное воздействие на развивающийся плод и новорожденных. Наибольшую опасность представляют тератогенные эффекты препаратов, под которыми понимают развитие врожденных уродств у плода.
Лекарства могут оказывать влияние на плод на всех сроках беременности, но больше всего достоверных данных получено при изучении их влияния в период органогенеза (18-55 дней) и период роста и развития плода (свыше 56 дней).
К сожалению, тератогенные эффекты у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных. Например, талидомид, снотворное средство, которое очень широко назначалось беременным женщинам во всем мире, является истинным тератогеном. Однако в исследованиях на животных не было выявлено тератогенных свойств препарата.
Кроме того, выявление этих серьезных осложнений лекарственной терапии затруднено тем, что имеется определенный естественный фон аномалий развития плода, связанных с другими причинами (вирусные инфекции, экология, алкоголизм и др.).
Врожденные уродства регистрируются приблизительно у 1-2% новорожденных. Очевидно, что выявление тератогенных свойств у препарата наиболее вероятно тогда, когда врожденные уродства возникают часто, когда они необычны или тяжелы. Также очевидно, что лекарственные средства с низкой тератогенной активностью, действие которых реализуется на практике редко или вызывают незначительные нарушения, остаются незамеченными и неучтенными.
Существует очень много препаратов, которые потенциально опасны с точки зрения тератогенеза, и их действие может проявляться при наличии определенных благоприятствующих факторов. В этой связи важно при назначении лекарства женщинам детородного периода очень серьезно отнестись к оценке соотношения пользы и риска назначаемого препарата в период беременности. Не менее важным является также исключение беременности при назначении препаратов с тератогенными свойствами.
Основываясь на данных, полученных на людях и, в большей степени, на животных, лекарственные средства в настоящее время классифицируются по степени риска для плода в ряде стран (США, Австралия) на категории от А (безопасные) до D (противопоказанные в период беременности). Выделяют также категорию Х, куда входят препараты, абсолютно противопоказанные беременным женщинам. Доказано, что препараты категории Х не обладают достаточным терапевтическим эффектом у женщин, и риск их применения превышает пользу (табл. 1).
Препараты, относящиеся к категории D (табл. 2), оказывают необходимое терапевтическое действие, но предпочтение в определенных ситуациях следует отдать другим препаратам со сходными фармакологическими свойствами и только в редких, чрезвычайных обстоятельствах препараты этой категории могут быть назначены беременным.
Например, известно, что все противосудорожные препараты тератогенны. Этот факт свидетельствует о необходимости ограничить применение препаратов этой группы беременным.
Однако нельзя не учитывать и то, что и сами эпилептические судороги без лекарственной коррекции могут иметь нежелательные последствия для плода.
табл.1 Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные в период беременности (категория X)
По данным Lock and Kacev (1988), Schardеin and Kеller (1989), Kacev and Lock (1990), Cordero (1990), Kauffman (1990), Kacev (1993)
Лекарства | Последствия для плода |
Аминоптерин | Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии черепно-лицевого отдела, смерть плода |
Андрогены | Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудистой системы |
Диэтилстилбестрол | Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, пениса, гипотрофия яичек |
Стрептомицин | Глухота |
Дисульфирам | Спонтанные аборты, расщепление конечностей, косолапость |
Эрготамин | Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС |
Эстрогены | Врожденные дефекты сердца, феминизация мужского плода, аномалии сосудов |
Газовые анестетики(галотан) | Спонтанные аборты |
Иод131 | Кретинизм, гипотиреоз |
Метилтестостерон | Маскулинизация женского плода |
Прогестины | Маскулинизация женского плода, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение |
Хинин | Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода |
Талидомид | Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-кишечного тракта |
Триметадон | Характерное лицо (V-образные брови и низко поставленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического развития |
Ретиноиды (изотретиноин, роанккутан, этретинат, тигазон, ацитретин) | Аномалии конечностей, черепно-лицевых отделов, аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин |
табл.2 Лекарственные средства, обладающие тератогенным действием (категория D)
Лекарства | Последствия для плода |
Антибиотики | |
Стрептомицин | Ототоксичность |
Тетрациклин | Дисколорация зубов, гипоплазия зубной эмали |
Антидепрессанты | |
Литий | Врожденные заболевания сердца, зоб, гипотония, неонатальный цианоз |
Диазепам | Гипотермия, гипотония, раздвоение и аномалии конечностей |
Имипрамин | Нарушения со стороны органов дыхания, дефекты конечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром |
Нортриптилин | Неонатальный дистресс-синдром, цианоз, гипертония, тремор, задержка мочи |
Аналгетики | |
Аспирин | Неонатальное кровотечение, внутричерепное кровотечение у недоношенных, стойкая гипертензия легочной артерии |
Индометацин | Неонатальная гипертензия легочных артерий, нарушение сердечно- легочной адаптации, смерть плода |
Антикоагулянты | |
Варфарин | Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зрительного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к летальному исходу |
Противосудорожные | |
Фенобарбитал | Ухудшение слуха, угнетение ЦНС, анемия, тремор, синдром отмены, гипертензия |
Фенитоин | Аномалии конечностей и черепно-лицевого отдела, задержка умственного развития, врожденные заболевания сердца, кровотечения |
Вальпроат натрия | Расщелина позвоночника |
Этосуксимид | Монголоидная внешность, короткая шея, лишний сосок, задержка развития, дермоидная фистула |
Гипотензивные | |
Хлоротиазид | Холестаз, панкреатит |
Резерпин | Гиперемия слизистой носа, летаргия, гипотермия, брадикардия |
Противомалярийные | |
Хлорохин | Ототоксичность |
Противоопухолевые | |
Азатиопирин | Стеноз легких, полидактилия, лицевой дисморфогенез |
Бусульфан | Задержка внутриутробного и послеродового развития, помутнение роговицы |
Хлорамбуцил | Нарушения функции почек |
5-фторурацил | Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела |
Колхицин | Спонтанные аборты, трисомия 21 |
Меркаптопурин | Аборты, дефекты черепно-лицевого отдела |
Метотрексат | Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа, аборты, задержка послеродового развития |
Винкристин | Маленький плод, неправильное положение плода |
Антитиреоидные | |
Метимазол | Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы |
Гипогликемические | |
Хлорпропамид | Частые пороки развития, гипогликемия |
Транквилизаторы | |
Хлордиазепо-ксид | Депрессия, полусознательное состояние, синдром абстиненции гипервозбудимость |
Мепробамат | Врожденные дефекты сердца, синдром абстиненции, пороки диафрагмы |
Витамины | |
Витамин А в дозах свыше 10.000 МЕ в сутки | Дефекты сердечно-сосудистой системы, ушных раковин и др. |
По данным Lock ond Kacev (1988), Schardein and Keller (1989), Kacev and Lock (1990), de Vires et al. (1993), Farrar and Blumer (1991), Cordero (1990)
Проблемы, связанные с выбором лекарств для лечения беременных женщин
Помимо влияния препаратов на организм матери и плода, следует учитывать и влияние самой беременности на фармакокинетику препаратов (всасывание, распределение и выведение), что сопряжено с изменением их зффектов. Так, замедление моторики желудочно-кишечного тракта в последние месяцы беременности может приводить либо к увеличению всасываемости плохо растворимых препаратов (например таких, как дигоксин), либо к уменьшению всасываемости тех препаратов, которые метаболизируются в стенке желудочно-кишечного тракта (например, хлорпромазина).
Известно, что в последний триместр беременности значительно увеличивается объем (на 50%) внеклеточной жидкости, концентрация белков плазмы падает приблизительно на 20%, а концентрация кислого альфа-гликопротеина увеличивается приблизительно на 40%. Эти изменения усиливаются в состоянии преэклампсии. Все это приводит к тому, что в последнем триместре беременности содержание одних препаратов в крови значительно увеличивается, а других -- снижается, что в конечном итоге изменяет предполагаемый зффект препаратов, например таких, как диазепам, фенитоин, вальпроат натрия.
В конце срока беременности значительно изменяется функция печени и почек, участвующих в выведении и метаболизме препаратов. В результате клиренс одних препаратов может увеличиваться, а других - снижаться со всеми вытекающими отсюда клиническими последствиями.
Например, в период беременности концентрация в крови таких препаратов, как вальпроат натрия, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, может снижаться настолько, что это потребует коррекции доз под контролем их уровня в крови.
Итак, выбор препаратов для лечения в период беременности является довольно-таки трудной клинической задачей, при решении которой необходимо учитывать как влияние препаратов на плод, так и влияние беременности на обмен препаратов.
Во время беременности очень часто у рожениц возникают инфекции мочевого тракта, Предпочтение в этих случаях отдают пенициллинам (при условии отсутствия аллергии к ним) по сравнению с тетрациклинами. Рекомендуется избегать назначения ко-тримоксазола (бисептола, бактрима) для лечения этой инфекции, так как один из его компонентов, триметоприм, на ранних сроках беременности может быть причиной развития волчьей пасти у плода, а другой его компонент, сульфаниламид, на последних сроках беременности способен проникать через плаценту и вытеснять билирубин из его связей с белками у плода, что сопровождается соответствующими фармакокинетическими и клиническими последствиями.
Следует помнить о том, что антибиотики-аминогликозиды поражают восьмую пару черепно-мозговых нервов, приводя к снижению или утрате слуха. Стрептомицин определенно поражает слуховой нерв, поэтому его не следует назначать беременным. Хлорамфеникол (левомицетин) также небезопасен в последние месяцы беременности, так как может вызвать сердечно-сосудистый коллапс у новорожденных.
Лечение зпилепсии у беременных -- еще одна трудная клиническая задача, поскольку многие противоэпилептические средства обладают тератогенными свойствами. Этот эффект, как правило, зависит от дозы. В этой связи лечение противоэпилептическими препаратами необходимо проводить под контролем их концентрации в крови.
Повышенное артериальное давление у матери является довольно частой причиной гибели плода, особенно когда гипертония сочетается с протеинурией. Примечательно, что в Великобритании гипертония является ведущей причиной смерти у беременных.
Наиболее широко в качестве антигипертензивного средства у беременных используется метилдофа. Этот препарат значительно снижает артериальное давление и уменьшает число абортов у больных с эссенциальной гипертензией. Метилдофа не тератогенен.
Во время беременности возможно применение бета-адреноблокаторов, которые также не тератогенны.
Диуретические средства противопоказаны для лечения гипертензии во время беременности, так как у этих больных уже имеется ряд нарушений водного баланса и диуретики еще в большей степени могут влиять на перфузионные процессы плодоплацентарной зоны.
Лекарства и вскармливание грудным молоком
Влияние лекарств на плод возможно и при попадании лекарства ребенку через грудное молоко во время кормления. Многие лекарственные средства в той или иной степени проникают в молоко матери.
В табл. 3 дается перечень препаратов, концентрация которых в молоке кормящей женщины достигает довольно высоких величин и может оказывать нежелательное воздействие на ребенка.
табл. 3 Лекарства, противопоказанные для женщин в период лактации
Лекарства | Побочные эффекты |
Алкоголь | Головокружение, задержка роста, синдром Кушинга, снижение выработки молока |
Амфетамины | Раздражительность, нарушение сна |
Бромокриптин | Угнетение лактации |
Левомицетин | Угнетение костного мозга. тошнота, отказ от еды |
Циметидин | Угнетение кислотности желудка у ребенка, угнетение обмена лекарств, стимуляция ЦНС |
Кокаин | Синдром отмены, судороги, нарушение поведенческих реакций |
Циклофосфамид | Угнетение иммунитета |
Циклоспорин | Потенциальная нефротоксичность |
Доксорубицин | Кардиотоксичность и угнетение костного мозга |
Эрготамин | Тошнота, рвота, судороги, угнетение лактации |
Соли золота | Сыпь, воспалительное поражение почек и печени |
Героин | Развитие наркотической зависимости у новорожденных |
Иод125 | Угнетение функции щитовидной железы |
Иод121 | Риск развития рака щитовидной железы |
Изотретиноин | Возможны опухоли |
Литий | Нарушение функции ЦНС, сердечно-сосудистые нарушения |
Метадон | При резкой отмене - синдром отмены опиата |
Метимазол | Снижение функции щитовидной железы, использование пропилтиоурацила как альтернативного средства |
Метотрексат | Угнетение иммунитета |
Метронизадол | В молоке грудной железы присутствует в той же концентрации, что и в плазме крови женщины, поэтому возможно проявление мутагенных и канцерогенных эффектов |
Морфин | Развитие привыкания |
Фенциклидин | Геморрагии |
Галлий | Угнетение костного мозга |
Салицилаты | Метаболический ацидоз, сыпь; в качестве альтернативы предлагается парацетамол |
Тинидазол | В грудном молоке присутствует в той же концентрации, что и в плазме матери, поэтому возможны мутагенные и канцерогенные эффекты |
Женщине следует избегать лечения этими препаратами в период грудного вскармливания.
табл. 4 Препараты, которые следует использовать с
осторожностью в период лактации
Лекарства | Побочные эффекты |
Антациды с алюминием | Задержка развития |
Амантадин | Задержка мочи, тошнота, сыпь на коже |
Атропин | Угнетение лактации, антихолинергические эффекты |
Хлорпромазин | Головокружение, летаргия, гинекомастия у мальчиков, галакторея у девочек |
Диазепам | Седативный эффект, аккумуляция у детей |
Доксепин | Бледность, утрата ответной реакции |
Эстрогены | Феминизация |
Индометацин | Судороги |
Изониазид | Развитие дефицита пиридоксина (витамин В6) |
Нитрофурантоин | Гемолиз у детей с дефицитом гпюкозо-6-фосфат дегидрогеназы |
Налидиксовая кислота | Гемолитическая анемия |
Новобиоцин | Гипербилирубинемия |
Антикоагулянты | Цефалогематома, повышение риска кровотечений |
Оральные контрацептивы | Увеличение грудной железы, снижение продукции молока и содержания белка, феминизация, снижение веса тела |
Фенобарбитал | Седативный эффект, снижение ответной реакции, метгемоглобинемия, ослабление сосательного рефлекса |
Фенитоин | Метгемоглобинемия |
Преднизон | Угнетение роста, угнетение функцин надпочечников |
Сульфаниламиды | Повышение риска окраски склер, аллергические реакции, желтуха новорожденных |
Метотрексат | Угнетение иммунитет |
Теофиллин | Раздражительность, нарушения сна |
Толбутамид | Желтуха, гипогликемия |
Американская академия педиатрии (ААП) подготовила информационный справочник, включающий данные о способности различных препаратов и химических соединений проникать в грудное молоко женщины.
В справочнике суммированы все данные литературы по этому вопросу, и последующие издания будут содержать информацию, основанную на сообщениях, поступающих от врачей в ААП и FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами, США). Целью такого издания является помочь врачам ориентироваться в этих вопросах и назначать своим пациентам безопасные лекарственные средства.
В перечень препаратов, противопоказанных для применения в период кормления, вошли, например, бромокриптин, циклофосфамид, циклоспорин, доксорубицин, метотрексат. Такие рекомендации в отношении этих препаратов связаны с наличием у них иммунодепрессивных и канцерогенных свойств. В этот перечень вошли также литий, зрготамин и фениндион.
Как выяснилось, литий очень хорошо проникает в грудное молоко (50% от концентрации в крови матери). Два других препарата включены в этот перечень в связи с тем, что были зарегистрированы побочные реакции у детей в виде тошноты, рвоты, судорог и увеличения уровня протромбина и тромбопластинового времени соответственно. Матери этих детей принимали в одном случае эрготамин для лечения мигрени и в другом -- фениндион в качестве антикоагулянта в рекомендуемых дозах.
Шесть других препаратов -- 5%-ная аминосалициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин, фенонбарбитал, примидон и клемастин вошли в список как потенциально опасные при попадании в организм ребенка через грудное молоко. Были за регистрированы единичные случаи развития у детей побочных реакций, характерных для этих препаратов. Противопоказания к их назначению не являются абсолютными.
Соответствующие перечни сделаны для радиофармацевтических, психотропных препаратов и лекарств, вызывающих злоупотребление.
Препараты трех последних групп вредны не только для плода, но и для матери.
Врачам рекомендуется руководствоваться этими данными до получения дополнительной и более достоверной информации. Кроме того, рекомендуется очень взвешенно подходить к назначению препаратов кормящим женщинам.
По данным Kacev S. in J.Clin.Pharm., 1993, 33/3
WHO Drug Information. 1994,1,v.8