ЦарствоВирусы. СемействоRetroviridae. Подсемейство Lentivirus

Приборы, как и другие изделия, на пути от идеи создания до эксплуатации и последующей утилизации проходят ряд состояний.

Жизненным циклом изделия называется совокупность этапов или последовательность процессов, через которые проходит изделие за время своего существования.

Основные этапы жизненного цикла изделий приборостроения представлены на рисунке 1.9.

Рис.1.9. Жизненный цикл изделий приборостроения

НИР направлен на исследование принципа функционирования изделия и получения исходных данных для ОКР.НИР завершается макетом изделия и отчетом по НИР.

ОКР выполняются с целью разработки конструкторской документации (кд), изготовление и испытание опытного образца. По результатам испытаний опытного образца дается заключение о возможности изготовления установочной серии с последующем переходом к серийному производству.

Проектирование разделяют на три подпроцесса: функциональное, конструкторское и технологическое проектирование. Объектами функционального проектирования (называемого схемным) являются оптические, электрические, кинематические и другие схемы. При этом производится оптимизация структуры и закладывается фундамент качества. Проектирование схем выполняют инжинеры - проектировщики: электрики, электронщики, оптики, механики. Объектами конструкторского проектирования является 3d структура прибора, из которой формируют чертежи деталей узлов инженеры-конструкторы. Объектами технологического проектирования являются технологические процессы. Как правило оно выносится в отдельный этап - технологическая подготовка производства - совокупность методов организации, управления и решения технологических задач на основе применения комплексной стандартизации, автоматизации, экономико-математических моделей и средств техэнического оснощения.

Производство включает такие этапы, как изготовление деталей, сборку и испытание.

Эксплуатация изделий эффективна, когда качественно проведены все предидущие этапы жизненного цикла, функционирует система обслуживания изделия, а так же соблюдаются правила эксплуатации.

Утилизация - важный этап жизненого цикла. Изделие необходимо спроектировать и изготовить так, чтобы утилизация не наносила вред окружающей среде, была проста и безопасна.

Маркетинг – это искусство и наука правильно выбирать целевой рынок, привлекать, сохранять и наращивать количество потребителей посредством создания у покупателя уверенности, что он представляет собой наивысшую ценность для компании.

На первом этапе жизненного цикла, осуществляется технический анализ и выявление потребностей в изделии, а также оценивается возможность его физической реализации с позиций, конкурентоспособности на рынке и экономической целесообразности для производителя.

Конкурентоспособность – свойство объекта, характеризующее степень удовлетворения конкретной потребности по сравнению с лучшими аналогичными объектами, представленными на данном рынке.

Длительность всех стадий жизненного цикла изделия коренным образом влияет на его экономическую эффективность. Особое значение имеет сокращение сроков конструкторско –технологической подготовки производства, в том числе и обеспечение определенной параллельности выполнения отдельных этапов.

Для этого необходимо:

– снизить до минимума все изменения, вносимые в изделие после передачи результатов от одного этапа к другому;

– определить и реализовать рациональную параллельность работ, фаз, стадий цикла;

– обеспечить сокращение затрат времени на выполнение отдельных этапов.

Решение первой задачи обеспечивается инженерно –техническими методами: стандартизация, унификация, обеспечение качества и надежности, применение САПР и т.д., а второй осуществляется путем применения планово –координационных методов. Третья задача связана с первой и состоит в использовании организационных методов развитие технического обеспечения, автоматизации, средств планирования, функционально –стоимостного анализа, опытного производства и т.д.

Повышение качества все процессов жизненного цикла изделия связано с эффективным управлением ресурсами, используемыми при выполнении этих процессов. В настоящее время наиболее распространенной концепцией повышения эффективности управления информационными ресурсами является концепция CALS (от англ. Continuous Acquisition and Lifecycle Support –непрерывный сбор информации и поддержка жизненного цикла) или ИПИ (информационная поддержка изделия) – технологии. Предметом CALS являются технологии совместного использования и обмена информацией (информационной интеграции) в процессах, выполняемых на этапах жизненного цикла изделия. Информационная интеграция заключается в том, что все автоматизированные системы, применяемые на различных стадиях жизненного цикла, оперируют с формализованными информационными моделями, описывающими изделие, технологии его производства и использования.

Особенно эффективно использование CALS –технологий в технологической подготовке производства, как важнейшем этапе жизненного цикла, обеспечивающим конкурентоспособность изделия.

Контрольные вопросы к 1 разделу.

1. Понятие изделия. Классификация изделий. Приведите примеры изделий основного и вспомогательного производства.

2.. Понятие изделия. Классификация изделий. Приведите примеры изделий специфицированных и неспецифицированных. Принципиальное отличие комплекта и комплекса.

3.Основные типовые условия эксплуатации изделий приборостроения. Климатические и механические.

4.Особенности деталей приборов, как объектов изготовления.

5.Особенности деталей приборов, как объектов сборки и испытаний.

6.Особенности деталей приборов, как объектов испытаний.

7. Определение «технологичность изделия». Практические подходы к определению технологичности.

8. Качественная и количественная оценка технологичности. Кем, когда и с какими целями производятся? Критерии качественной оценки технологичности. Примеры качественной оценки технологичности.

9. Примеры отработки элементов конструкции на технологичность.

10.Классификация показателей технологичности и их смысл. Принципы назначения показателей оценки технологичности.

11.Содержание мероприятий по отработке на технологичность на этапе разработки конструкции изделий.

12. Методика расчета комплексного показателя технологичности и оценка его численных значений.

13.Нормативный показатель технологичности. Его назначение и динамика значений при переходе от опытного образца к серийному производству.

13.Рекомендации по отработке изделий на технологичность на этапе производства.

14.Пути повышения технологичности конструкции изделий приборостроения.

15. Жизненный цикл изделий приборостроения.

16. Маркетинг, как этап жизненного цикла изделий приборостроения. Цели и основное содержание.

17.НИР, как этап жизненного цикла изделий приборостроения. Цели, основное содержание выходные параметры.

18.ОКР, как этап жизненного цикла изделий приборостроения. Цели и основное содержание.

19. Задачи и особенности функционального проектирования приборов. Кто выполняет функциональное проектирование? Чем оно заканчивается?

20. Задачи и особенности конструкторского проектирования приборов. Кто его выполняет? Какие и кем готовятся документы по окончании?

21. Объекты и задачи технологического проектирования деталей приборов. Понятие технологической подготовки производства.

22. Производство и его этапы в жизненном цикле изделий приборостроения.

23.Реализация, как этап жизненного цикла изделий приборостроения.

24.Эксплуатация, как этап жизненного цикла изделий приборостроения.

25.Утилизация, как этап жизненного цикла изделий приборостроения.

26. Пути сокращения длительности этапов жизненного цикла изделий приборостроения.

ВИЧ-инфекция и СПИД в тропических странах. Этиология. Возбудитель. Его основные свойства. Классификация. Клиника

ЦарствоВирусы. СемействоRetroviridae. Подсемейство Lentivirus.

Определение: Вирусная инфекция, приводящая к развитию иммунодефицита с последующим развитием вторичных инфекционных (оппортунистические инфекции) и неинфекционных (опухолевых) процессов, осложнений и летального исхода. Первоначальное название – СПИД (AIDS) – синдром приобретенного иммунодефицита.

В настоящее время выделено 2 типа вируса иммунодефицита человека (ВИЧ):
ВИЧ-1 - это основной возбудитель ВИЧ-инфекции; основные места распространения - Северная и Южная Америка, Европа и Азия.
ВИЧ-2 - это менее вирулентный аналог ВИЧ-1, редко вызывает типичные проявления синдрома приобретенного иммунодефицита и не так широко распространен.

ИСТОРИЯ

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) был идентифицирован практически одновременно двумя исследователями: Люк Монтаньи (институт Пастера - Франция) в 1983 (в последующем признан ВИЧ-1) и в США в Национальном институте здоровья Робертом Галло. Считается, что до 70% зеленых мартышек (Центральная Африка) являются носителями близкого к ВИЧ вируса. Предполагается эволюционная адаптация вируса к человеку (преодоление межвидового барьера). Это подтверждается распространением ВИЧ-инфекции из Центральной Африки, где отмечается высокая инфицированность вирусом местного населения. Естественное распространение за счет негроидов произошло в Карибскую зону, а оттуда по всему миру.

ХАРАКТЕРИСТИКА ВОЗБУДИТЕЛЯ

Вирусология. ВИЧ относится к семейству ретровирусов, подсемейству лентивирусов. Лентивирусы вызывают хронические инфекции с длинным латентным периодом, персистирующей репродукцией вируса и поражением ЦНС.

С помощью электронной микроскопии показано, что ВИЧ-1 и ВИЧ-2 имеют сходную структуру. В то же время у них есть и отличия — по молекулярной массе белков и некоторым дополнительным генам. Филогенетически ВИЧ-2 ближе к вирусу иммунодефицита обезьян, чем к ВИЧ-1. Предполагают, что у людей инфекция, вызванная ВИЧ-2, появилась в результате заражения от обезьян. Репликация как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2 происходит в лимфоцитах CD4; оба вируса вызывают СПИД, хотя у инфицированных ВИЧ-2 он обычно протекает легче.

Во всем мире большинство случаев СПИДа сегодня вызвано ВИЧ-1, поэтому, говоря о ВИЧ, мы будем подразумевать именно вирус первого типа.

Морфология. Диаметр ВИЧ-1 составляет 100 нм. Снаружи вирус окружен липидной мембраной, в которую встроены 72 гликопротеидных комплекса. Каждый из этих комплексов образован тремя молекулами поверхностного гликопротеида (gp120) и тремя трансмембранного (gp41). Связь между gp120 и gp41 довольно слабая, и поверхностный гликопротеид может спонтанно отсоединяться от вируса. Поэтому gp120 обнаруживается в сыворотке, а также лимфоидной ткани ВИЧ-инфицированных. При отпочковывании ВИЧ от клетки ее мембранные белки, встраиваются в липидную мембрану вируса. Эти белки облегчают адгезию вируса к клеткам-мишеням. Внутри к липопротеидной оболочке прилежит матриксный белок p17. Сердцевину вируса (капсид) составляет капсидный белок p24, который окружает белковонуклеиновый комплекс: две молекулы вирусной РНК, связанные с протеидом p7 и обратной транскриптазой p66. Вирус содержит все необходимые ферменты для репликации: обратную транскриптазу, интегразу p32 и протеазу p11

Рис.1 Схема строения ВИЧ

Жизненный цикл ВИЧ и мишени для антиретровирусной терапии. Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм имеет последовательный характер, выделяют несколько этапов репликации ВИЧ в восприимчивых клетках инфицированного человека.

1. Связывание вириона с поверхностью клетки. Главным рецептором для ВИЧ – является рецептор CD4.CD4 — это мономерный гликопротеид массой 58 кДа, который обнаруживается на поверхности примерно 60% T-лимфоцитов, предшественников T-лимфоцитов в костном мозге и тимусе, а также моноцитов, макрофагов, эозинофилов, дендритных клеток и клеток микроглии ЦНС.

2. Слияние мембран вириона и клетки. Гликопротеид gp120 сначала связывается с определенными эпитопами CD4(мономерный трансмембранный гликопротеин надсемейства Ig с молекулярной массой 55 кд). После этого gp120 претерпевает конформационные изменения, благодаря которым он способен связываться с корецептором. От связывания gp120 с корецептором зависит слияние внешней оболочки вируса с клеточной мембраной. Трансмембранный гликопротеид gp41 (часть гликопротеида внешней оболочки вируса gp160) играет ключевую роль в слиянии внешней оболочки вируса и клеточной мембраны подобно гемагглютинину вируса гриппа. После связывания gp120 с рецептором CD4, в gp41 происходят конформационные изменения, в результате которых гидрофобный N-концевой фрагмент gp41 внедряется в мембрану клетки-мишени.

3. Проникновение вируса внутрь клетки приводит квысвобождению нуклеотида и геномной РНК вируса, обратной траскрипции геномной РНК ВИЧ и образование ДНК (участие фермента обратной транскриптазы). Первоначально образуется однонитевая структура, затем та же обратная транскриптаза обеспечивает образование второй нити, и линейная промежуточная форма ДНК-транскриптаза вируса транспортируется в ядро. Синтез провирусной ДНК на матрице вирусной РНК в цитоплазме клетки под действием фермента обратной транскриптазы — это ключевой момент в репродукции ВИЧ. ВИЧ проникает как в активированные T-лимфоциты, так и в покоящиеся, однако в покоящихся клетках не завершается синтез вирусной ДНК. В покоящихся T-лимфоцитах образованная в результате обратной транскрипции провирусная ДНК не встраивается в геном клетки хозяина. Для того, чтобы клеточная ДНК встроилась в ДНК клетки-хозяина необходима активация клетки и перемещение вирусного преинтеграционного комплекса из цитоплазмы в ядро. Имеется все больше указаний, что вирусный гликопротеид gp120 сам способен активировать зараженные клетки, способствуя тем самым встраиванию вирусной ДНК в клеточный геном. Помимо моноцитов, макрофагов и клеток микроглии невстроенная в клеточный геном провирусная ДНК ВИЧ содержится в покоящихся лимфоцитах CD4 — долгоживущих клетках, которые являются важным резервуаром ВИЧ и латентной инфекции.

4. Интеграция ДНК ВИЧ в геном инфицированной клетки (участие фермента ВИЧ – интегразы) – образование ДНК провируса ВИЧ.

4. Активация транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, (участие фермента ВИЧ – протеазы).

5. Расщепление молекул предшественников протеазой ВИЧ — необходимое условие для образование новых вирусных частиц, этот фермент служит еще одной мишенью для антиретровирусной терапии.

6. Сборка вирусов происходит поэтапно: из вирусной РНК, белков Gag и ферментов Pol образуется нуклеокапсид, который перемещается к клеточной мембране. Крупные молекулы-предшественники расщепляются вирусной протеазой, после чего завершается сборка зрелых вирусов и они отпочковываются от клетки. При отпочковывании в липидную оболочку вируса могут встраиваться различные белки клетки-хозяина, фосфолипиды и холестерин. В отличие от T-лимфоцитов, в которых отпочковывание происходит на поверхности клеток и приводит к выделению вирусов в межклеточное пространство, в моноцитах и макрофагах процесс завершается накоплением вируса внутри клеточных вакуолей.

Репликация ретровирусов подвержена ошибкам и характеризуется высокой частотой спонтанных мутаций. В среднем при обратной транскрипции происходит от 1 до 10 ошибок на один геном или один цикл репликации. Мутации могут приводить утрате вирусом способности к репликации. С другой стороны, могут появляться и накапливаться мутации, в результате которых вирус приобретает устойчивость к антивирусным препаратам.

Кроме того, для ВИЧ характерна высокая скорость репликации и, соответственно, большой оборот вирусных частиц: в среднем за сутки образуется и разрушается 1 млрд вирусных частиц.

«Анатомические сайты» ВИЧ - ткани, в которых сосредоточены клетки – мишени для ВИЧ являются анатомическими резервуарами ВИЧ.

Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками является первичным сайтом репликации ВИЧ уже в период острой инфекции, так как слизистые ЖКТ и других органов содержат около половины всех CD4+лимфоцитов организма человека. Таким образом, наиболее значимые «потери» CD4+лимфоцитов обнаруживаются именно в слизистых уже в фазу острой инфекции и продолжаются на протяжении хронической. Несколько позже подключаются другие периферические лимфоидные органы и в первую очередь лимфатические узлы

Тимус и костный мозг – первичные сайты лимфопоэза(процесс развития и созревания лимфоцитов) и также могут сайтами репликации ВИЧ. Центральная нервная система – доказанный сайт репликации ВИЧ, поскольку из ткани мозга были выделены инфицированные ВИЧ макрофаги и глиальные клетки (Глиальные клетки окружают нервные клетки и в некоторых местах тесно соприкасаются с ними), кроме того ВИЧ был изолирован из спинномозговой жидкости. Эти факты подтверждают, что ЦНС является резервуаром для ВИЧ.

Урогенитальный тракт. Репликация ВИЧ была обнаружена в Т-лимфоцитах (Т-киллеры, цитотоксические T - лимфоциты, вид Т - лимфоцитов, осуществляющий лизис повреждённых клеток собственного организма) и макрофагах семенной жидкости и в эпителии почечных канальцев, эпителии цервикального канала. Таким образом, процесс инфицирования вирусом иммунодефицита человека клетки-мишени можно разделить на следующие стадии:

1. Связывание вириона с поверхностью клетки. Рецепция вируса.
2. Слияние мембран вируса и клетки. Проникновение вируса внутрь клетки.
3. Высвобождение нуклеоида и геномной РНК вируса.
4. Синтез провирусной ДНК по матрице геномной РНК вируса.
5. Интеграция генома провируса в геном клетки.
6. Активация процесса транскрипции с ДНК провируса, трансляция белков вируса.
7. Активная репликация вируса, то есть продукция всех компонентов вируса и формирование из них зрелых дочерних вирионов.
8. Высвобождение вирионов и отдельных белков ВИЧ из клетки-хозяина во внешнюю среду и беспрепятственное заражение других клеток. Цитопатогенные эффекты ВИЧ.

Эпидемиология. ВИЧ-инфекция — антропонозное заболевание с преимущественно кровя­ным нетрансмиссивным механизмом заражения

ПУТИ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ

Заразиться ВИЧ можно несколькими путями.

Передача ВИЧ возможна:

· при половом контакте без презерватива с ВИЧ-инфицированным;

· при переливании инфицированной крови или продуктов крови (заражение возможно также при искусственном оплодотворении, трансплантации кожи и органов);

· при использовании нестерильных игл и шприцев, которыми делали инъекции ВИЧ-инфицированный;

· от матери ребенку (во время беременности, родов и при кормлении грудью).

Медицинские работники и лаборанты могут заразиться при выполнении служебных обязанностей; Можно совершенно точно утверждать, что ВИЧ не передается москитами, комарами, блохами, пчелами и осами. ВИЧ не передается при бытовых контактах.

Выделяют три фазы:острая фаза, латентная инфекция, стадия манифестных проявлений (пре-СПИД и СПИД). ВИЧ определяется в крови уже через 1-5 суток после заражения и с этого момента инфицированный человек становится источником инфекции. Однако появление антител к ВИЧ происходит позже – от 10-12 дней до 3-6 недель (редко до 6 месяцев) после инфицирования. Период от появления виремии (это присутствие различных вирусов в кровеносном русле человека) до появления антител носит название «серологического окна».

Латентная стадия или асимптомная инфекция (АИ) может длиться от 2 до 10 лет. В этот период, несмотря на инфицированность, человек остается клинически здоровым, у него отсутствуют признаки иммунодефицита. В этот период виремия ВИЧ минимальна, СД4+ остаются на уровне здорового человека. Длительность АИ зависит от многих причин, в первую очередь от исходного состояния иммунной системы человека, от наличия факторов негативно влияющих на состояние здоровья инфицированного (наркомания, алкоголизм, низкий социо-экономический статус и др.)

Симптомные стадии ВИЧ–инфекции (пре-СПИД, СПИД) возникают на фоне роста виремии ВИЧ, снижения СД4+ и проявляются манифестацией оппортунистических инфекций и ВИЧ-ассоциированных опухолей.

Профилактика - единственное доступное и достаточно эффективное средство, которое мы можем использовать в широких масштабах и которое может помочь населению противостоять этой болезни.