Актиномицетпен пайда болатын антибиотиктер

Медициналық және мал дәрігерлік практикада антибиотиктердің басым көпшілігі актиномицеттерден алынады. Антибиотиктердің басым көпшілігі іс жүзінде кеңінен қолданылатын, биологиялық активті қосылысқа ие, актиномицеттің көмегімен өндірісте шығарылатын антибиотиктердің көп бөлігі алынады.Бұл антибиотиктік затқа бір қатар қосылыстардың тобы жататындар, олар химиялық құрылысы әр түрлі болатын және биологиялық әсері кең спекторда болатын.

1-ші топ. Аминогликозидтер

Актиномицеттік антибиотиктің бұл тобына кіретін молекула гликозид байланысы бар: стрептомицин, Streptomуces griseus пайда болатын; неомициндер продуценті болып Streptomуces fradiea, Str. albogriseolus саналады, канамициндер продуценті болып Str. Кanamyceticus пайда болатын; гентамициндер Micromonospora purpurea пайда болатын; фортимициндер тек фортимициннің өзіне ғана жататын Micromonospora olivoasterospora пайда болатын; спорарицин продуцирлеуші Saccharopolyspora hisula subsp kobеnsis болып саналады; саннамициндер продуценті болып Str. Sannanensis саналады және кейбір басқа заттар.

Неомицин В: Я ₁ –Н: Я₂ –СН₂ NH₂

Неомицин С: Я ₂ –СН₂ NH₂: Я ₂ –H

Стрептомицин – актиномицеттің бір түрінен алынатын антибиотик. Оның көптеген микроорганизмдерді, соның ішінде өкпе ауруы таяқшасының тіршілігін жоятын қасиеті бар. Пенициллинге қарағанда ол жасушаға нашар сіңеді. Дегенмен ол жасушадағы тотығу процесін шапшаң тоқтатады.

Стрептомицин тұз және күкірт қышқыл тұздары түрінде өндіріледі. Медицинада бұл антибиотиктің аса тиімді екені толық дәлелденді.

Канамицин - туберкулезге қарсы қолданылатын антибиотик, стрептомицинге Mycobacterium tuberculosis қарағанда активтілігі жоғары.

1972 жылы химиялық модификация канамицин-амикацинді алды. Бұл жартылай жасанды антибиотик резистенті канамицинге, гентамицинге және кейбір басқа аминогликозидке сезімтал патагенді бактерияның өсуін бәсеңдетеді.

1976 жылы Micromonospora olivoasterospora культурасынан Хиросима қаласының шет жағынан топырақтан алған фортимицин А, фортимицин В антибиотигін алған болатын, бұлардың біріншісінің антибиотиктік активтілігі жоғарылау, басқа аминогликозидке берік грам оң патогенді бактерияларды бәсеңдетеді.

2-ші топ. Тетрациклин. Тетрациклиннің бұл тобына жататынбір қаттар қосылыстар, химиялық құрылысы жақын және антибиотиктік әсері кең аумақта болатын. Тетрациклин антибиотигіне жататын: хлортетрациклин Streptomyces aureofaciens пайда болатын; окситетрациклин Str. rimosus культурасы синтезделетін; тетрациклин, продуценті болып саналады белгілі штамдары Str. aureofacien саналады.

Сонымен қатар актиномицеттердің әр тобынан алынған, окситетрациклин деген антибиотиктер де медицинада кеңінен қолданылады.Тетрациклиннің азғана концентрациясы ақуыз синтезін, ал жоғары концентрациясы нуклеин қышқылдарының түзілуін тежейді.

Антибиотиктер әрқайсысы жеке микробтарға ғана әсер етеді.

Мутанты штамдар Str. aureofacien механикалық процестің бұзылуымен метилді топты тасмалдауда, метил тобының 6 жағдайын құрамайтын тетрациклин антибиотигін синтездеуі мүмкін. Мұндай антибиотиктер диметилхлортетрациклин және диметилтетрациклин деп аталады. Деметил қосылысы бастапқы штамның Str. aureofaciens даму процесінде алынады. Бұл үшін ортаға актиномицетті культивирлеу үшін

метил тобының негізгі доноры тетрациклин молекулалары (этионин,

D- норлейцин, D-метионин) метилин антиметаболиттерді қосу керек.

Химиялық модификация табиғи пайда болатын тетрациклин антимикробтық қасиетінің өзгеруімен антибиотиктік препаратты алуға болады.Демек, окситетрациклин молекуласының модификациясы нәтижесінде антибиотиктің жаңа формасын алуға болады: метациклин (рондомицин) және доксициклин, 6-деметилтетрациклин молекуласының өзгеруінің нәтижесінде миноциклинді алады.

Метациклин Доскициклин Миноциклин

R₁ H Н N-(СН₃)₂

R₂ І Н Н

R₃ СH₂ СH₂ Н

R₄ ОH ОН Н

Бұл жаңа зат (биологиялық және химиялық) аралас синтезінің нәтижесінде алынған бірқатар микроорганизмдердің өсуін бәсеңдетуге қабілетті болады, кәдімгі тетрациклинге төзімді.

3-ші топ. Актиномициндер. Актиномициндер антибиотиктері - заттың химиялық құрылысы бойынша (жүзден астам препараттар) жақын үлкен топ, бұл 20 түрінен көп саналатын микроорганизмге жататын актиномицет пайда болатын, соның ішінде Streptomuces antibioticus, Str. сhrysomallus, Str. flavus. Актиномициндер химиялық құрылысы бойынша хромопептидке жатады. Әрбір полипептид лактон циклін құрайды, оны зерттеп ашу биологиялық активті препараттың жоғалуына әкеледі.

Актиномициннің әр түрлілігі полипептид молекуласында әртүрлі амин қышқылының құрамымен кіруіне байланысты. Қазіргі кезде барлық белгілі актиномицин бірінші жағдайда молекуланың хромофорды бөлігінен екі қалдық L-треонин тұрады. Лабильді гетероциклден екінші және үшінші жағдай. Екінші жағдайда D-аминқышқылы болуы мүмкін: D-валин (актиномициндер А,В,С₁,D) немесе D-аллозолейцин (актиномициндер С₂,С₃, Е) немесе оның сәйкестігі (актиномициндер (С₂,Ғ_1,Ғ₂,). Үшінші жағдайда L-пролин (актиномициндер С₁,С₂,С₃,D және т.б.) болуы мүмкін, гидрооксипролин (актиномициндер А,В), L- кетопролин (актиномициндер А₅,В₅,Х₂), саркозин (актиномициндер А₂,В₂). Төртінші жағдайда барлық кезде екі қалдық саркозин және бесіншіде екі қалдық L- N- метилвалин болады. Полипептидті топтардың биосинтезін зерттеу нәтижесінің араласуымен оған кіретін аминқышқылының өзгеруіне байланысты актиномицинді алуға мүмкіндік береді.

4-ші топ.Макролидтер. Макролидке жаттатын антибиотиктер,молекулада бір немес бірнеше көмірсу қалдығымен байланысқан (аминосахарид) макроциклді лактон сақинасының бар екендігі сипаттайды.

Топ қосылыстардың біраз санын біріктіреді, соның ішінде белгілісі эритромицин, магнамицин, олеандомицин және басқалары.

Биологиялық әсері бойынша макролидті екі топқа бөлуге болады: антибиотиктер грам оң бактерияның дамуын бәсеңдететін және антибиотиктер антигрибті активтілігін атқарады, бірақ бактерияның өсуіне аз әсер етеді.

Бірінші топқа жататын эритромицин, Sterptomyces erythreus пайда болатын, олеандомицин (продуценті Str. antibioticum), магномицин культурадан (Str. halstedii) бөліп алынған және т.б. екіншіге-флипин, Str. filipensis синтезделетін, пимаридин Str notalensis пайда болатын және т.б.

Антибиотик – макролид пенициллинге, тетрациклинге, стрептомицинге төзімді бактерияның өсуін бәсеңдетеді. Олар артықшылығымен басқа антибиотикке төзімді, ауру қоздырғыштырға емдік ретінде қолданылады.

5-ші топ. Анзамицин. Анзамицинге жататын антибиотиктер актиномицетпен нокардия және кейбір жоғарғы өсімдіктердің түрлеріне жататын пайда болатын. Бұл топтағы антибиотиктер өзінің аты молекуласының сипатталған құрылысына қарай аталады.Топ қосылысының ароматты сақинасы болады және макроциклді алифатты тізбегімен байланысқан, оны анза - тізбегі деп атаған (ansa латын сөзінен аударғанда қол деген).

Ескере кету керек, макролидті антибиотиктен анзамициндер лактонды байланысы болмайды. Антибиотиктің бұл тобының құрылысының ерекшелігі өзінше биологиялық қасиеті бар екенін анықтайды.

Анзамицин бактерияға, кейбір вирусқа және эукариод қатарына қарағанда биологиялық әсер етеді.

Белгілі табиғи анзамициннің ішінен келесіні айтуға болады: стрептоварициндер (Streptomyces spectabilis культурамен пайда болады); рифамициндер, Nokardia mediterranea продуцирлейтін және Micromonospora кейбір түрімен; толипомициндер, Str. tolypophorus пайда болатын; галамициндер, Micromonospor halophytica пайда болады; майтанзиноидтер, продуцирлейтін Nocardia және Mautenis Colubrina түріндегі өсімдікпен; нафтомицин Str. collinus пайда болатын; гельданамицин, Str. Hygroscopicus өмір сүруге қабілетті өнім.

Рифамицин SV(«рифоцин»): Я-Н; Я₁-Н

Рифамид: Я-ОС₂СОN(С₂Н₅); Я₁-Н

Рифамициндер іс жүзінде қызығушылық тудырады, табиғи және жартылай синтетикалық препараттардың өте үлкен тобын (шамамен мың) көрсететін. Осының ішіндегі SV рифомицин анзамицин (рифоцин); рифампицин және рифамид-медицинада кеңінен қолданылатын, кең спекторлы антибиотиктер.

Рифампицин клиникада туберкулезге қарсы бағалы препарат ретінде қолданылады. Сондай-ақ стафилокок инфекциясына қарағанда тиімді.

Актиномицет тектес антибиотик новобиоцинге жататын іс жүзінде маңызды мәнге ие.

Новобиоцин. Бұл антибиотик Streptomyces spheroids культурасымен пайда болады.

Новобиоцин: Я=- CОNH₂; Я₁-Н

Изоновобиоцин: Я= Н; Я₁= - CОNH₂

Дескарбамилновобиоцин:; Я=Н; Я₁=Н

Ол грам оң және кейбір грам теріс бактерияның өсуін бәсеңдетеді. Антибиотиктің бағалы қасиеті – микроорганизмге қарсы активтілігі, пенициллинге стрептомицинге, эритромицинге, тетрациклинге неомицинге қарсы төзімділігі.

Новобиоцин пневмонияның әр түрлі формасына, энтерококқа флегмонға, ангинаға, жара инфекциясына емдік ретінде кеңінен қолданылады.

Мицелиалы саңырауқұлақпен пайда болатын антибиотиктер

Мицелиалы саңырауқұлақтан антибиотиктік заттардың (шамамен 1200) көп саны пайда болды. Пенициллиндер, цефалоспоралар, гризеофульвин, трихотецин, фумагиллин және өмір сүруге қабілетті саңырауқұлақтың кейбір басқа өнімдері, медицинада және ауыл шаруашылығында кеңінен қолданылатындары саналады.

Пенициллин – зең саңырауқұлақтарынан, оған стрептококтар, стафилококтар және пневмококтар жатады. Таяқша тәрізді бактериялар шар тәрізді түрлеріне қарағанда пенициллинге төзімді болады. Пенициллин микробтар жасушасына өте шапшаң енеді. Пенициллин әсер еткен микробтардың сыртқы пішіндері өзгереді, өніп-өсу қабілеті жойылады, қоректенуі баяулап қалады.

Антибиотиктің әсерінен жасуша қабырғасының құралуы бүлінеді, протоплазма ыдырап, жасуша өледі. Пенициллин тіршілік ету ортасында шамадан тыс көп жиналса, оның биологиялық активтілігі кеміп азайып кетеді. Пенициллин медицинада кеңінен қолданылады. Қазіргі кезде пенициллиннен әсері күштірек оның бірнеше түрлері алынады. Олар пенициллиназа ферментіне аса төзімді метициллин, қышқыл ортада көп уақытқа дейін ыдырамай сақталатын оксациллин антибиотиктері.

Пенициллин Penicillim (P.chrysognum, P.brevicompactum, P. nigricans және т.б.) белгілі бір түрінен пайда болады және кейбір Aspergillus (Asp. flavus, Asp.flavipes, Asp. nidulans және т.б.) түрінен пайда болады. Антибиотикті алу үшін негізгі организмі болып Pen. сhrysogenum саналады. Өмір сүруге қабілетті процесте саңырауқұлақ пенициллиннің әр түрлі формаларын түзеді, антибиотиктің молекуласының бүйірлі тізбегінің ажыратылатын құрылысымен, биологиялық активтілігімен және микробқа қарсы әсерінің спекторымен түзеді.

Пенициллиннің молекуласы –бұл β - лактамды және тиазолидті сақинадан тұратын пенициллиннің әрбір түрі үшін белгісімен қосылған бүйірлі тізбегіне арналған бициклді құрылыс. Пенициллиннің (бензилпенициллин, оксибензилпенициллин, пентенилпенициллин және гептилпенициллин) табиғи пайда болатын (R) радикал молекуланың бүйірлі тізбегі әртүрлі қосылысты ұсынады.

Пенициллиннің молекуласының бүйірлі тізбегінің (бөліп алу) ыдырау нәтижесінде іс жүзінде антибиотиктік белсенділіктен айырылған 6-аминопенициллин қышқылы түзіледі.

6-Аминопенилиллан қышқылы (6-АПК) әртүрлі жартылай жасанды пенициллиннің үлкен санын алу үшін негізгі өнім болып саналады, солардың ішінен бағалы препарат болып ампициллин, оксациллин, диклоксациллин, нафциллин, метициллин және карбенициллин танылады.

6-аминопенициллин қышқылының алынатын көзі болып бензилпенициллин немесе феноксиметилпенициллин саналады. Қазіргі кезде ферментативті дезацилирлеу 6-АПК пенициллин молекуласы химиялықтың нәтижесінде пенициллинацилаза (пенициллинамидаза) қатысуымен алынады. Пенициллинамидаза микроорганизмнің әртүрлі тобымен пайда болады.

Цефалоспориндер. Пенициллин сияқты β- лактамды антибиотик тобына жатады. Цефалоспорин С осы топтағы бірінші антибиотик болып саналады, тіршілік етуге қабілетті саңырауқұлақ Cephalosporium acremonium өнімінен алады.

Цефалоспориннің құрылысының ерекшелігі β- лактамдық және дигидротиазинді циклден тұратын олардың молекуласында бициклдік жүйесі бар. Бүйірлі тізбегі бар цефалоспориндер: жетінші және төртінші (С-7 және С-3) көміртегі атомында.

Бұл қосылыс жоғарғы антибиотиктік активтілікке ие. Өзінің қасиеті бойынша пенициллинге жақын, бірақ пенициллиназаға сезімтал. Берілген қасиетіне қарамастан, табиғи цефалоспориндер медицинада қолданылмайды. Табиғи С цефалоспориннің химиялық модифицирленген аналогы химиялық терапияда үлкен мәнге ие. Соның негізінде мыңдаған жартылай жасанды цефалоспорин алу, олардың ішінде жоғарғы эффективті және іс-жүзінде бағалы препараттар (цефалотин, цефалоридин, цефалоглицин, цефалексин және т.б.) табылады. Екі жақты бүйірлі тізбекпен (С-7 және С-3) жүретін антибиотиктің химиялық модифицирленген молекулаларын жартылай жасанды цефалоспориннің үлкен санын алу.

С цефалоспорин молекулаларының негізгі модификациялау жолы (С-7) әртүрлі ацилді радикалмен 7-аминотоптары аминоадипильді радикалының орналасуы саналады. 7-АЦҚ химиялық модификациялау үшін 7-аминоцефалоспоран қышқылы болып саналады.

7-аминоцефалоспоран қышқылдарын алуда С цефалоспорин химиялық өңдеу нәтижесінде іске асырылады. Бесхлорлы фосфордың әсерінен өзгеруімен оңай гидролизденетін аминохлорид. С цефалоспориннің гидрогенизациясының нәтижесінде аминоадипильді радикалды ыдырату жолымен С дезацетоксицефалоспорин алады, 7- аминодезацетоксицефалоспоран қышқылы (7-АДЦҚ) пайда болады:

7-АДЦҚ сонымен қатар, жартылай жасанды цефалоспоринді алуда негіз бола алады. С цефалоспаринге С цефамицин антибиотигі жақын Str. сlavuligereus актиномицеті пайда болады.

С цефамицин грам оң және грам теріс микроорганизмге қарағанда жоғарғы биологиялық активтілікке ие, β- лактамазалар әсеріне төзімді. С цефамицин негізінде эффективтілігі жоғарғы жартылай жасанды препрат цефоксин алынған.

7-АЦК негізінде жартылай жасанды препарат алынғандарды цефалотин, цефалоридин, цефалоглицин және 7- АДЦҚ негізінде цефалексин, цефрадин деп атаған.

Соңғы жылдары жаңа химиялық модифиция цефалоспорин алынған, солардың ішінде цефапарол, цефатризин, цефамандол, цефакситинге үлкен қызығушылық тудырады.

Фумагиллин - саңырауқұлақ антибиотигі полиен тобының қосылысына жатады, ерекшелігі болып (-СН═ СНСН═ СНСН═СНСН-) қос байланыстың жүйелері саналады. Фумагиллин Aspergillus fumigatus культурасымен пайда болады.

Антибиотик бактериофагтарды, стафилококктарды жоюға қабілетті, амебаның (Entamoeba histolitiсa) кейбір түрлері Nosema apis, Plasmodium gallinaceum белсенді қарсы тұра алады, бірақ іс-жүзінде бактерия және саңырауқұлаққа әсер етпейді.

Фумагиллин амебамен ауру тудыратынға емдік ретінде қолданылады, ара ауруларына (Nosema apis қоздырғыштар) профилактика ретінде қолданылады.

Гризеофульвин – препараты оттегін құрайтын гетероциклді қосылыс тобына жатады. Антибиотик зең саңырауқұлағымен Penicilium: P.nigricans, P. urticae, P patulum, P.grisiofulvum туысынан алынған антибиотик. Көптеген тері, шаш ауруларын емдеуге кеңінен қолданылады. Ашытқылар қоздыратын кандидамикоз ауруына бұл препарат қолданылмайды.

Бұл микроорганизмнің көмегімен пайда болатын табиғи құбылыс. Бұлардың ішінде гризеофульфинмен қатар хлорамфен икол,хлортетрациклин, эрдин, геодин, калдариомицин және т.б. қосылған.

Антибиотиктің молекуласы (А,В және С) үш сақинадан тұрады. Гризеофульвин саңырауқұлаққа қарсы жоғарғы биологиялық активтілікке ие, соның ішінде хитин қабықшасы бар. Бұл токсиндігі аз препарат. Trichophyton rubrum саңырауқұлағымен тудыратын тері және тырнақ ауруларына қарсы емдеуге жақсы әсер етеді.

Трихотецин –О-гетероциклдің бірнеше құрамын құрайтын антибиотик тобына жатады. Бұл антибиотик Trichothеcium rosem саңырауқұлақ розеин культурасымен бірге түзіледі, сонымен бірге кейбір саңырауқұлақ түрлерімен бірге пайда болады.

Трихотецин күшті антифунгальды әсер етеді, әсіресе кейбір Penicillium туысына жататынға қарсы әсер етеді. Ол ветеринарияда ауыл шаруашылық жануарларының ауруларына қарсы қолданғанда оң нәтиже береді.Патогенді саңырауқұлақпен пайда болатын (трихофитоз ірі қара малда), сонымен қатар Fusarium, Penicillium, Aspergillus туысынан өсімдік шаруашылығында фитопатогенді саңырауқұлаққа қарсы қолдағанда оң нәтиже береді.

Трихотецин антибиотикке қатысып Penicillium сhrisogenum және Aspergillus niger мен продуцирлейтін трихотециназа ферментімен инактивтеледі.

Нистатин – кандидамикоз ауруына қарсы қолданылғанда жақсы нәтиже беретін антибиотик. Бірқатар микроорганизмдер антибиотиктерді үзбей қолданғанда оған төзімділігін көрсетеді. Кейбір антибиотиктер мұндай жағдайда микробтардың өзіне жем болады. Мұндай кезде антибиотиктер мен химиялық дәрі-дәрмектерді қосып қолданса жақсы нәтиже алуға болады. Кейбір микробтар антибиотиктерді бүлдіретін ферменттер түзеді.

Микробтарға жойқын әсер ететін заттарға лизоцим жатады. Оның өзі аздап сілтілі реакциялы ақуыз. Әсіресе ауру қоздырғыш микробтарға – сіреспе вибриондары мен сібір жарасын қоздырушыларды қырып жіберетін қасиеті бар. Лизоцим сілекейде, көз жасында қан сарысуында, сүтте, тауық ақуызында, балық уылдырығында кездеседі.

Фитонцидтер - өсімдіктер тіршілігі барысында түзіледі де, бактериялар мен саңырауқұлақтарға жойқын әсер етеді. Өсімдіктердің бұл қасиетін алғаш рет Б.Т.Токин ашқан болатын. Фитонцидтерді шапшаң бұзылатын өнімдерді сақтау мақсатында қолдану кеңінен сыналуда. Сондай-ақ антибиотиктерді де тамақ өнеркәсібінде қолдану қолға алынады. Оларды балық, құс өнімдерін, ашытқы өндіру зауыттарында зиянды микробтарға қарсы қолданды. Антибиотиктерді тамақ өнеркәсібінде пайдалану экономика жағынан көп пайда келтіре алады.

Микробтардың кейбір антибиотиктердің әсеріне төзімділігі пайда болды. Микробтардың кейбіреуі белгілі антибиотикке өте сезімтал болды. Пенициллинге төзімді микробтар таратқан жұқпалы ауруды мұндай антибиотикпен емдеп жазуға болмайды. Стафилококк туберкулез қоздырғыштары, ішек таяқшасы антибиотиктерге төзімділік мәселесі өте маңызды болды. Антибиотикті өнеркәсіптік жағдайда биологиялық синтез нәтижесінде алады.

Антибиотик продуцентінің дамуының екі фазалы сипаты

Антибиотиктік заттың микроорганизм-продуцентінің даму процесі екі фазалы сипаттамасы бола алады.

Дамудың бірінші фазасында (триптофан, немесе өсудің баланстау фазасы) антибиотик продуцентінің культурасы сипатталады, биомассаның тезірек жиналуы жүреді, субстраттың негізгі компонентін қарқынды тұтыну жүреді (көміртегі көзі, азот, фосфор және т.б.) ортаның рН мәнінің төмендеуінің нәтижесінде қышқыл өнім пайда болады. Бұл аралықта антибиотиктің биосинтезі болмайды немесе азырақ мөлшерде іске асырылады.

Екінші фаза (идиофаза - өсуді баланстамайтын фазасы). Екінші фазада организмнің дамуы және жаңа жасушаның пайда болуы жүреді, культурада автоматы процестер асып түседі және жалпы биомассаның төменедеуіне әкеледі. Орта өнімінің алмасумен байытылады және автолиз жасушаның өнімімен, рН мәні шамалы өседі, антибиотик биосинтезінің қарқынды процесі жүреді. Бұл процесте антибиотик биосинтезіне қатысатын ферменттің дерепрессиясы жүреді.

64 Cурет – Жасанды ортада Streptomyces fradiae 3535 даму процесі

және неомициннің пайда болуы (Ваксман бойынша, 1953):

1 – глюкоза, 2 – мицелий, 3 – рН мәні, 4 – неомицин.

Культура продуцентінде антибиотиктің қарқынды пайда болуы, микроорганизм жасушасының даму кезеңінде ортада негізгі бастапқы компоненттер болмайды, бірақ организмде зат алмасуда өніммен байыту және оның автолизінің өнімімен жүреді. Демек, Слугин және Горскойдың (1973) мәліметі бойынша екінші фазаның соңында стрептомицин продуцентінің дамуы культуральды сұйықтықта минералды (күлді) элементтен басқа ақуыз, нуклейн қышқылы, амин қышқылы, полисахаридтер және басқа заттар табылады.

Екі фазаның даму принципі, антибиотиктік заттың микроорганизм –продуцентінің көбісі культураның қалыпты дамуы үшін сипатталған демек, егіс материалын вегетативті жасуша түрінде 24 сағаттан көп емес немесе спора түрінде қолданғанда периодты культурада организм үшін дамиды.

Антибиотикті өндірісте алу

Антибиотиктер медицинада, ауыл шаруашылығында және басқа салаларда кеңінен қолданылады, осы биологиялық активтік зат антибиотикті көлемді масшабта алу алға қойған. Мұны шешу үшін көлемді антибиотик өндірісін құрумен орындалады.

Антибиотик өндірісі негізінде тізбектелген сатылардан тұрады: жоғарғы өнімділікті штамм-продуцентін алуды өңдеу; антибиотик продуцентін қолайлы жағдайда культивирлеу; сол заттың максималды биосинтезі; антибиотикті алуға және тазартуға сәйкес әдісті іс жүзінде ендіру; дайын препаратты құру және оның сапасын бақылау.

Атибиотикті алудың өндірістік әдісі – бір қаттар технологиялық сатыларды қосқанда, күрделі көп сатылы процесс.

Егіс материалын және антибиотик продуцентін культивирлеуге арналған қоректік ортаны дайындау ( 1-ші саты ).

Қоректік ортаны дайындау. Антибиотиктің әрбір продуцентіне арналған және алынған штамға қолайлы орта өңделеді, ол келесі сатылардың талабын орындауы қажет:

- продуцентің жақсы өсуін қамтамасыз ететін және антибиотиктің барынша максималды пайда болуын;

- компоненттердің арзан және оңай табылуын құрастыру;

- фильтрлену қабілетінің жақсы болуын;

- антибиотикті бөліп алу және тазарту әдісін қолдануда экономика жағынан тиімдісін және эффективтілігін қамтамасыз ету;

Залалсыздау процесі екі негізгі әдіспен іске асырылады: периодты және үздіксіз.

Периодты культивирлеу әдісі -көлемі азырақ ортамен жұмыс жасауда қолданылады және ортаны белгілі температураға дейін (120-130⁰С) ферментерде немесе залалсыздағыш қазанда қыздырады, 30-60 минут ұстап тұрады, содан соң ортаны 27-30⁰ С температурада салқындатады.

Үздіксіз культивирлеу әдісі - үлкен көлемді қоректік ортаны залалсыздауда қолданады. Арнайы сосудта дайындалған ортаны насостың көмегімен залалсыздау колонкасына береді, ол арқылы (будың қысымы шамамен 5 атм) өткір бу өтеді. Буды саңылауы бар ішкі құбыр бойымен жоғарыдан береді, сол саңылаудан ортаға бу келіп түседі және оны тез қыздырады.Орта құбырдың төмен жағынан беріледі және ішкі құбырдың бойымен спирал тәрізді жылжиды.

Ортаны залалсыздаудың қажет температурасына дейін (шамамен 130 ⁰С) бағанада қыздырады, одан орта арнайы аппарат ұстағышқа келіп түседі, сол жерде 125-130⁰ С температураға дейін қоспаның белгілі құрамына байланысты (5-10 минут) ұстағышта тұнады. Ұстағыштан орта жыланша тоңазытқышқа келіп түседі. Мұнда 30-35 ⁰ С дейін салқындатады және ферментерге келіп түседі.

Залалсыздаудың периодты әдісіне қарағанда үздіксіз әдістің бірқатар артықшылығы бар: процесті автоматты түрде реттеп отыру мүмкіндігі, ортаны тез әрі тегіс қыздыру, ортаны толық залалсыздандыруды қамтамасыз ету және басқа да факторлар. Субстраттың жеке компоненттері ретінде термобильді заттарды қолданғанда, оларды негізінен жоғарғы режимде жеке залалсыздандыру қажет.

Егіс материалын дайындау – антибиотик алу әдісінің биологиялық цикліндегі өте маңызды операциялардың бірі. Егіс материалының саны мен сапасы, культураның ферментерде дамуы мен антибиотик биосинтезі анықтайды. Антибиотик продуценті әдетте микроорганизмдердің жоғары физиологиялық активтілігін қамтамасыз ете алатын құрамы бай ортада өсіріледі.

Антибиотик биосинтезі (2-ші саты)

Биосинтез стысы, антибиотикті алу процесіндегі негізгі биологиялық саты болып саналады. Оның мақсаты антибиотиктің продуценті антибиотик биосинтезінің максималды деңгейін қамтамасыз ете алатындай жағдай жасау. Биосинтез сатысының эффективтілігі антибиотиктің түзілу деңгейіне байланысты, ол организмнің генетикалық ерекшелігімен, қоректік орта құрамымен, продуценттің даму режимімен анықталады. Сондай-ақ ол антибиотик заттардың максималды түзілу уақытына, орта компоненттерінің құнына тағы сол сияқтыларына байланысты.

Микробиологиялық өндірістің қазіргі даму жағадайындағы тиімді әдісі, антибиотиктердің микроорганизм – продуценттерін немесе басқа да биологиялық активті қосылыстарын өсіретін түптік культивирлеу әдісі болып отыр. Антибиотик өндірісінде микроорганизм-продуценттін немесе биологиялық активтік затты культивирлеуде үздіксіз және периодты әдіс қолданылады.

Ферментерлер. Өндіріс көлемінде антибиотиктерді алу үшін герметикалық жабық арнайы ыдыстар немесе микроорганизм-продуценттерін түптік культивирлеуді қамтамасыз ететін ферментерлер қолданылады.

Ферментер – антибиотикті өндірістік масштабта алуға арналған продуцентерді түптік культивирлеуге арналған арнайы герметикалық жақсы жабылатын аппарат.

65–сурет Антибиотик продуцентін түптік әдіспен өсіруге арналған ферментер:

1-аппараттың корпусы; 2-жылуалмастырғыш; 3-термометр гильзасы;

4-барбатер; 5-валды орталықтандыруға арналған тартпа;

6-араластырғыш вал; 7- табаншалы араластырғыш; 8-ферментер тіреуі;

9-валдың біріктіргіш муфтасы; 10-араластырғыштың жетегі; 11-мотор.

Ферментер-атибиотик биосинтезін және микроорганизм продуцентін түптік культивирлеуде жақсы жағдай жасайтын күрделі аппарат: культураны жақсы аэрациялауға және араластыруға арналған құрылғысы бар, ферментерде қажетті темперутараға дейін қыздыруға арналған, сонымен қатар бақылаушы өлшегіш аспабы бар аппаратпен жабдықталған. Соңғы кездері бақылаушы автоматты жүйемен қамтамасыз етілген ферментер шығарылуда.

Ферментерде культураны аэрациялауға, залалсыздандырылған ауаны беру нәтижесі арнайы қондырғы барбатер арқылы жүргізіледі, сонымен қатар культуральды сұйықтықты араластыру әр түрлі типтегі бұлғағышпен орындалады.

Соңғы жылдары антибиотик өндірісінде культуральды сұйықтықты төменгі жиілікті дірілмен араластыру экономика жағынан тиімді екені байқалуда.

Антибиотик продуцентінің жақсы өсуі үшін оптимальды температураны ұстап тұруға және олардың жоғары физиологиялық – биохимиялық активтілігін көрсететін ферментерге жейде немесе жыланша жүйесі қамтамасыз етіледі. Жыланша сондай-ақ залалсыздандыру процесіне буды беру үшін және салқындатуға арналған суды жіберу үшінде қолданылады.

Организмнің тіршілік ету барысындағы негізгі процестерді бақылауға, культуральды ортаны араластыру жылдамдығын реттеуге, ферментердің ішіндегі белгілі деңгейде температураны, ортаның рН-ын ұстап тұруға, берілетін ауаның мөлшерін, қысымын және басқа да параметрлерін жүйелеп отыруға мүмкіндік беретін бақылаушы - өлшегіш қондырғының көмегімен іске асырылады. Организмнің дамуы барысында орта құрамындағы азоттың мөлшерін автоматты түрде анықтауға мүмкіндік беретін қондырғылар қолданылады. Ферментер культураның жақсы дамуы үшін қажетті қосымша қоректік заттарды салатын, инокуляторға ауыстыратын құралдармен, көбік сөндіргішпен және сынама алуға қажетті қондырғылармен жабдықталған.

Өндірістік жағдайда антибиотиктерді алу үшін сыйымдылығы әртүрлі 500 л-ден 50-100 м³ дейінгі және одан да үлкен ферментерлер қолданылады. Өндірістік ферментермен олармен жұмыс жасайтын барлық олардың коммуникацияларын қыздырылған бумен залалсызандырады. Аэрацияға қажетті ауаны шыны мақтамен немесе активтендірілген ағаш көмірімен толтырылған арнайы фильтр арқылы залалсыздандырылады.

Талшықты фильтрлерді қолдану (шыны мақта тәрізді) кеңінен таралған және ауаны механикалық залалсыздау әдісі экономика жағынан тиімді.

Фильтрге бактерия клеткаларының немесе спораларының ауа ағымымен енуі ауаның қозғалыс жылдамдығына байланысты. Бактерия клеткаларының немесе спораларының ауа ағымымен енуі ауаның ағу жылдамдығына байланысты.Фильтрді буып түю тығыздығына байланысты ауаның жылдамдығы (1,5 м/с) аспауы керек.

Егіс материалын дайындау - көп сатылы процесс. Микроорганизмдерді алдын – ала агарлы ортада, пробиркада өсіріп, содан соң пробиркадан сұйық қоректік ортасы бар колбаға егеді және әрбір генерация үшін 2-3 тәулік бойы шайқағышта түптік культивирлеуде екі генерация жүргізеді. Культураның (колбадағы) екінші генерациясынан шағын (10л) инокуляторға егу жасайды, ал содан соң жақсы өсіп – жетілген культураны үлкен инокуляторға (100-500л) ауыстырады, осыдан барып басты ферментерге егуді жасайды. Басты ферментерге егу жасау үшін егіс материалының (инокуляттың) 5-тен 10-ға дейінгі көлемдік пайызын қолданады.

Антибиотиктің микроорганизм - продуцентінің ферментерде дамуы

Микроорганизмнің ферментерде өсу процесінің барлық сатысында қатаң бақылау жүріледі, өте нақты антибиотиктің микроорганизм -продуцентін өсіру жағдайына өңделген регламент жасалды. Әсіресе берілген культивирлеу температурасын сақтауға, ортаның қышқылдық рН- сақтауға, организмнің субстратының негізгі қоректік компоненттерін тұтынуына баса назар аударылуда, антибиотиктің пайда болуы бақылануда.

Ферментерде продуценттің өсуі кезінде көбік сөндіру процесіне көп көңіл бөлінеді. Мол мөлшерде көбіктің түзілуінің басты себебі мол мөлшерде ауаның берілуінен ол ферментердегі антибиотик продуцентінің даму процесінің жүруін бұзады. Негізігі көбіктің пайда болу себебі ортаның құрамында ақуызды заттардың болуында және оның жоғары тұтқырлығы биомассаның түзілуіне әсер етеді.

Антибиотиктердің түзілуі кезінде ферментердегі көбікті сөндіру үшін беттік активтік заттар: өсімдік майларын (соя, күнбағыс) жануарлар майларын (кашалат майы), ал кейде минералды майлар (вазелинді, парафинді) және жоғарғы май қышқылы қолданады. Кейде көбік сөндіруге арнайы синтезделген заттар (силикон, диазобуталкарбон және басқа қосылыстыр).

Көптеген заттар (майлар, спирттер және т.б.) көбік сөндіргіштер антибиотикке қоректендіргіш көміртегі көзі ретінде қолданады. Мұндай кезде антибиотиктің шығымының жоғарылауы бақыланады. Бірақ көбік сөндіргішті қосқанда оттегінің еру жылдамдығы төмендейді, бұл микроорганизмдердің дамуына және оның биосинтетикалық активтілігіне кері әсерін тигізуі ықтимал.

Кейде механикалық көбік сөндіргіш қолданылады (арнайы құбыр арқылы көбікті сору, бумен немесе газ көпіршікті ыдырату) және аэродинамикалық қолданылады.

Культуральды сұйықтықты алдын – ала өңдеу (3-ші саты)

Антибиотиктің микроорганизм- продуцентінің даму процесінде көп жағдайларда бұл зат клеткадан қоршаған ортаға толығымен бөлініп шығады.

Бірақ кей жағдайда антибиотиктің бір бөлігі культуральды сұйықтыққа бөлінеді, ал басқа бөлігі клетка ішінде сақталады. Бірқатар антибиотик продуцентері толығымен клетка организмінде құрайды.

Антибиотиктік заттар жиналғандығына байланысты оны бөліп алу үшін тиісті тәсіл қолданылады. Егер антибитик культуральды сұйықтықта жиналса, онда оны сұйық фазамен араласпайтын еріткіштермен экстракциялау әдісімен немесе ерімейтін қосылыс түрінде тұндыру әдісімен немесе ион алмастырғыш тұздармен сорбирлеу әдісімен бөліп алады.

Антибиотиктерді микроорганизмдер клеткасынан органикалық еріткіштермен экстракциялау көмегімен бөліп алады. Егер антибиотик культуральды сұйықтық құрамында және продуцент клеткасында да болса, оны бөліп алудың бірінші кезеңі антибиотикті фазаға ауыстыру: алдымен тұнбаға ауыстырады, ал содан соң оны изолирлейді. Ол үшін культуральды сұйықтықтағы антибиотикті және клетканы антибиотиктік заттармен тұнбаға ауыстырады, сосын антибиотикті экстрагирлейді.

Нативті ерітіндіні биомассадан және өлшенген бөлшектерден фильтрлеу әдісімен немесе центрифугалау арқылы бөледі.

Культуральды сұйықтықты жақсы фильтрлеу үшін (қышқылмен немесе жылы коагуляциямен, әр түрлі қоспаларды қосып электролитпен өңдеумен) жүргізеді. Фильтрлеу процесі үшін әр түрлі фильтрлеуші аппараттар қолданылады: фильтр-пресс, нутч-фильтр, друк-фильтр, центрифуга, сепараторлар. Бірінші аппарат вакууммен жұмыс жасайды, екінші аппарат жоғарғы қысыммен фильтрлеуші сұйықтықпен жұмыс жасайды. Бөлшектерден сұйықтықты бөліп алуда кең таралған центрифугирлеу әдісі қолданылады. Егер сұйықтықты беру жылдамдығын дұрыс таңдаса (15000 айн / мин.) жақсы нәтиже береді. Мицелия мен бөлшектерді бөлу сондай ақ сепараторда жасалады. Сепаратордың барабанының айналу жылдамдығы 7000-7500 айн/ мин.

Антибиотикті бөлу және тазарт у (4-ші саты)

Антибиотиктің түзілу процесінде культуральды сұйықтықта қолданылмаған ортаның компоненттері бөлінеді, әртүрлі зат алмасу өнімдері бөлінеді, ол клетканың автолиз өнімімен байытылған. Қоспаларды бөліп алу антибиотиктерді химиялық тазартудың бірінші және маңызды сатысы.

Химиялық тазартуда бірқатар процестер қосылады: антибиотиктердің дайын тазартылған препаратты кепкенше нативті ерітіндіде өңдеу. Бұл сатыда антибиотиктің қасиетіне, оның химиялық құрылысына және негізгі жиналу орнына байланысты бөліп алу және тазарту әдісі қолданылады. Негізгі әдіс есебінде экстракция, тұндыру, ион алмасу, материалдарды сорбциялау, булау мен кептіру қолданылады.

Экстракция әдісі. Антибиотикті әртүрлі қоспалардан тазарту мақсатында оны бірнеше еріткіштен, екіншісі еріткішке ауыстыру перекристаллизация алдын – ала тұндырумен жүргізіледі. Мұндайды перекрисаллизация деп атайды.

Ион алмасу сорбциясы. Бұл әдіс тиісті ион алмасу шайыры бар түтік арқылы химиялық табиғаты бойынша қышқылдар, негіздер немесе амфотерлі қосылыстар болып табылатынан, антибиотиктердің сулы ерітіндісін өткізеді, сол кезде олар түтіктегі шайырға сорбцияланады, ал кері зарядты бір бөлігімен ион алмасу шайыры арқылы қайта өткізіледі. Мұндай кезде қоспа шайырда тұнады, ал ерітінді тазартылған антибиотик түтіктен шығып кетеді.

Тұндыру әдісі. Тұндыру әдісі антибиотиктерді органикалық немесе неорганикалық заттармен тұнбаға түсетін қоспаны бөліп алу мақсатымен байланыстыру негізделген.Алынған тұнбаны фильтрмен центрифугирлеумен нативті ерітіндіден бөліп алады, жуады және кептіреді, содан кейін пайда болған қоспаны ыдыратып, антибиотикті экстрагирлейді немесе қайта тұндырады (кристаллиздейді). Антибиотикті химиялық тазарту әдісі концентрлеу болып саналады, демек жоғарғы вакууммен, ерітіндінің үлкен бөлігін айдау жолымен орындалады.

Қолданылатын бөлу әдістері мен химиялық тазарту, сондай-ақ құрал – жабдықтар мен қолданылатын реактивтердің сапасы өте маңызды, ең алдымен алынатын антибиотиктің сапасын және оның шығымын арттыру үшін қажет.

Дайын өнімді бөліп алу,дәрілік формасын дайындау, буып–түю (5-ші саты)

Медициналық тәжірбиеде қолданылатын антибиотиктерге қойылатын талаптың өте жоғары екендігі баршаға мәлім. Антибиотиктерді алу, дәрілік формасын дайындау, буып – түю асептикалық жағдайда жүргізіледі. Антибиотиктерді бөліп, химиялық тазартуды өткізгеннен кейін оны кептіріп, алынған препараттан бос және байланысқан суларды жою қажет. Өндірістің антибиотиктерді алуда жаңа заманғы сатысында препараттарды кептіру үшін әртүрлі кептіргішті қолдану арқылы вакуум-кептіргіш шкаф немесе басқа әдіспен жүргізіледі. Антибиотикті лиофильді кептіріп алу кеңінен таралған, ол төменгі температурада (-8, -12 ⁰С) жүргізіледі.

Дайын алынған антибиотик толығымен биологиялық және фармакологиялық бақылаудан өтеді.

Биологиялық бақылау дайын препараттың залалсыздығын анықтауға мүмкіндік береді. Ол үшін екі әдіс қолданылады. Алғашқы әдіс антибиотиктің инактивациясымен және оны тиісті қоректік ортаға егумен байланысты. Екінші әдіс антибиотиктердің залалсыздығын осы қосылыстардың көпшілігінің биологиялық активтілігінің биологиялық инактиваторлары болмағандығынан анықталады. Сондықтан тексерілген препараттардан оларға тұрақты микроорганизмдердің формалары табылған.
Ескере кету керек, дайын антибиотиктің залалсыздығын продуцентің дамуының барлық сатысында залалсыздалған жағдайды жұмыс жасауды қамтамасыз болып саналады.

Фармакологиялық бақылау. Препарат улылығына, потогенділігіне және басқа да организмнің тіршілігіне маңызды функцияларға кері әсеріне тексерудің барлық сынағынан өтсе, онда оны медициналық тәжірбиеде қодануға рұқсат етіледі.Препарат әр түрлі жануарларда оның улылығы және токсинді сақталуы зерттеледі (қанның құрамына бөлінгеннен, тыныс алудан,орталық жүйке жүйесінен және т.б.). Өте улылығын білдіретін көрсеткіші антибиотиктік заттардың сапасы. Антибиотиктердің қолдануға болатын мөлшеріне (МПД максимально переносимую дозу), зерттеу жүргізілген жануарлардың 50 %-ы қырылатын мөлшерін (LD₅₀) және барлық жануарларды қырып жіберетін мөлшерін (LD₁₀₀) анықтайды. Препарат жан – жақты тексерудің барлығынан өткеннен кейін ғана тәжірибеде қолдануға ұсынылады. Содан соң буып түюге ұсынылады.

Жартылай синтетикалық антибиотиктерді алудың өндірістік әдісі

Белгілі антибиотиктердің әртүрлі модификациясын алу үшін бастапқы препараттармен салыстырғанда бағалырақ қасиетіне ие препараттарды алу, жартылай синтетикалық антибиотиктер өндірісі деп аталады. Биосинтез нәтижесінде бастапқы антибиотиктерді (пенициллин, цефалоспорин,тетрациклин,рифамицин) алады, кейіннен олар химиялық модификацияға ұшырайды.Жартылай синтетикалық пенициллинді алуда 6-аминопенициллан қышқылын қолданады.

6-аминопенициллан қышқылын алу.

6-аминопенициллан қышқылын үш әдіспен алады:

1) предшественикті құрамайтын ортада пенициллин продуцентінің дамуы негізі;

2) бензилпенициллинді химиялық өңдеу арқылы(гидролизбен);

3) бензилпенициллинді ферментативті гидролиздеу арқылы.

6-АПҚ алудың ең тиімді әдісі – химиялық әдіс.Мұнда бензилпенициллинді бес хлорлы фосформен өңдеу арқылы оңай гидролизденетін қосылыс алады, одан кейін 6-АПҚ алады. Бұл жағдайда 6-АПҚ шығымы 95%-ды құрайды.

6-АПҚ алудың рациональды әдісі деп пенициллин молекуласында ферментативті гидролизін айтуға болады. Пенициллин ферменті бензилпенициллин молекуласының гидролизін іске асыра отырып 6-АПҚ және фенил сірке қышқылын түзеді.

6-аминопенициллин қышқылы іс – жүзінде антибиотиктік активтілігінен айырылған.

Пенициллинацилаза микроорганизмдердің бірнеше түрімен, соның ішінде пенициллинді продуцирлейтін саңырауқұлақтармен де түзе алады. Бактериялар мен проактиномицетер түзетін фермент, пенициллиннің өзге түрлерімен салыстырғанда бензилпенциллинді жылдамырақ гидролиздейді.

Қазіргі таңда 6-аминопенициллан қышқылын иммобилиздейтін пенициллинацилазаның көмегімен алады, ол өнімнің жоғары шығымы мен жоғарғы тазалық деңгейін қамтамасыз етеді.

Кеңес Одағы кезіндегі ғалымдар 7-аминоцефалоспоралық қышқылын амилаза ферментінің әсерімен алуды тиімді әдісі деп анықтады.

7-АДЦҚ алу ацетокси тобының цефалоспорин ыдырауымен байланысты. Гидрогенизация нәтижесінде антибиотик молекуласы палладияның қатысуымен дезацетоксицефалоспорин С түзілді, одан кейін аминоадипиальды радикалды (С-7-де) алып тастау арқылы 7-аминодезацетоксицефалоспоранды қышқылын (7-АЦДҚ) алады. 7-АЦДҚ-нын экстераза ферментінің көмегімен биокатализ арқылы да алуға болады.

Сонымен, цефалоспорин молекуласының химиялық модификациясы, екі бүйірлі тізбек – С-7 мен С-3 бойынша жүре алады, осы туындырларды көбірек алуға мүмкіндік береді.

Бағалылығы жоғары жартылай синтетикалық препарат медицинада іс жүзінде кеңінен қолдануда.

7 кесте-Бағалы жартылай синтетикалық препараттар медицинада қолданылатынды келесідей атауға болады

Препараттың аталуы	Антибиотик, ненің негізінде алған препарат
Метациклин (рондомицин), доксициклин	Окситетрациклин
Миноциклин	6-Деметилтетрациклин
Рифампицин	Рифамицин
Ампициллин,оксациллин, карбенициллин,нафицилин, метициллин	Бензилпенициллин
Цефалотин,цефалоридин, цефалоглицин,цефалексин, цефрадин,цефатризин,цефамандол	Цефалоспорин С

Өнеркәсіптік жағдайда антибиотиктің пайда болуына микроорганизмнің қабілетінің жоғалуы

Антибиотиктің микроорганизм- продуценті өнеркәсіптік жағдайда даму сатысында сондай-ақ систематикалық қайта егуде культураны қамтамасыз ету үшін көбінесе антибиотиктің пайда болу қабілетін жоғалтады немесе оны тез арада төмендетеді.Мұндай қажетсіз жағдайлар екі негізгі факторлармен байланысты: штамдардың спонтанды диссоциациясы және фаголизис.

Спонтанды диссоциация. Микроорганизмдер культуралары өзінің кұрамы бойынша гетерогендер және морфологиялык, физиологиялық және боиохимиялық қасиеттермен қатар антибиотик биосинтез деңгейі бойынша ажыратылатын бір қатар көптеген варианттардан тұрады. Спонтанды мутация нәтижесінде аз активті варианттар пайда болады. Антибиотиктің микроорганизм - продуценті өнеркәсіптік жағдайда даму периодында немесе оны сақтау процесінде ол бірқатар варианттарда спонтанды диссоциациялануы мүмкін, олардың кейбіреулері антибиотиктің пайда болуына қабілетсіз. Осылайша грамицидин С культурасын алу кезінде Васіllus brevis var.G, В, тез арада оңай R,S,Р+ және Р- варианттарында диссоциацияланады. Пайда болған диссоцация варианттарының (R, S,Р⁺ жэне Р-) әр қайсысы бөлекше немесе толығымен кез-келген басқа варианттарға айналуы мүмкін. Дегенмен, грамицидин С пайда болу қабілетіне тек екі варианттың: R,Р⁺ мүмкіндігі бар.

Диссоциация процесі (R вариант) тұрақты жүреді, нәтижесінде культурада Р⁺ және R варианттарымен қатар грамицидин С биосинтезіне қабілеті жоқ, S және Р^- варианттары жиналады. Штаммды дұрыс емес сақтағанда, культураның «туылуы» пайда болады және антибиотиктің шығымы тез арада төмендейді.

Фаголизис. Антибиотиктерді және бәрінен бұрын актиномицеттермен қалыптасатын антибиотиктерді өнеркәсіптік жағдайда алу кейде актинофаг (фаголизис) әсерінен антибиотик продуценттерінің жасушаларының лизисі жүреді.Бұл культураның өсуінің толык тоқтауына және антибиотиктердін пайда болу процесінің тоқтап қалуына әкеледі. Фаголизис стрептомицин, новобоции, эритромицин, тетрациклин және тағы басқа антибиотик өндірісінде байқалады. Фагтің жұғуынан лизогенді культураның антибиотиктің биосинтез процесінде жүруі мүмкін.Антибиотикті өнеркәсіптік жағдайда алудың кейбір сатыларында фаголизистің енуі арқылы болады.

Антибиотикті өнеркәсіптік жағдайларында алу фагті инфекциялармен күресудің келесі әдістерін қолдану тиіс:

1. Өндірісте арнайы алынған фаголизиске тұрақты культураны қолдану. Бұл таңдау әдісі микроорганизмде фагтың әсері арқылы варианттың пайда болуының арқасында соның ішінде фагқа тұрақты екені байқалады.

2. Өндірістік цехтарда, лабораторияларда кең таралған фагпен систематикалық күрес. Әдетте осы мақсатқа фагты өлтіретін затты қолдану (гипохлорид, хлорлы қышқыл тұздар тағы басқа) және бөлмені, құрал - жабдықты дезинфицирлеуші әдісті қолдану арқылы жүзеге асырылады.

3. Өндірістік культураның антибиотик продуцентін, фаг инфекциясынан корғау. Бұл қоректік ортаны, аппаратураларды, коммуникацияны, құралдарды қатаң түрде антибиотик алудың барлық сатыларында залалсыздау процесі іске асырылады. Көрсетілген әдісті қолдану барысында антибиотик өнеркәсібіндегі культура продуценті лизиске қауіпсіз екендігі қамтамасыз етілген.

Антибиотикті қолдану

Антибиотиктік заттар халық шаруашылығының әр түрлі салаларында, ғылыми зерттеу жұмыстарында кеңінен қолданылады. Олар медицинада, ауыл шаруашылығында, тамақ және консерв өндірісінде, биологиялық зерттеулерде арнайы ингибиторлар ретінде кеңінен қолданылады.

Антибиотик медицинада. Антибиотиктің ашылуынан медицинада бір өзгеріс болды. Емдік пепараттар көптеген жұқпалы ауруларға, жазылмайтын ауру дертіне кеңінен қолданылды. Мұндай ауруларға жаттатындар өкпе ауруы, мененгит, чума сияқты тағы басқалар. Кейбір антибиотиктер қатерлі ісік ауруларының дамуына қарсы қабілеті бар және бір қатар вирусқа қарағанда активтілікті көрсете алады.

Қазіргі таңда медицинада іс жүзінде шамамен жүзге жуық антибиотиктер қолданылады. Бағалы жартылай жасанды препарат антибиотикті алу және іс жүзінде медицинада қолданылу мүмкіндігі кеңею барысында ізденістер жасалуда.

Антибиотикті ауыл шаруашылығында қолдану.

Антибиотиктің медицинада қолданылуымен қатар ауыл шаруашылығында да кеңінен қолданылады. Антибиотик – микробтардың туындысы. Оларды тапқаннан бастап, мал шаруашылығында колдану толастаған жоқ.

Антибиотиктердің аз мөлшерінің өзі, микроорганизмдерге жойқын әсер етеді. Ал малдың көптеген ауруларына олар шипа да бола алады. Химиялық препараттарға қарағанда антибиотиктер бастапқы кезде тек актиномицеттен түзетін. Бертін келе антибиотиктер өсімдіктерден, төменгі сатыдағы саңырауқұлақтардан, малдан табылды.

Антибиотик ауыл шаруашылық жануарларының әртүрлі ауруларына арналған ветеринария препараты есебінде қолданылады.Бұл жағдайда олар медицинадағы сияқты ауыл шаруашылығында да тиімді болады.

Антибиотиктік заттар өсімдіктің ауруын қоздырғыштарға фитопатогенді организмге қарсы қолданылады.

Өсімдік шаруашылығында қолданылатын антибиотикті таңдауда препаратқа келесі негізгі талаптар ұйымдастырылады:

1. Антибиотик, өсімдік ауруын қоздырғыштарға арнайы биологиялық активтілігін көрсетеді;

2. Антибиотик, өсімдік ұлпасына оңай еніп және оның ішінде биологиялық активтілігін көрсетеді;

3.Антибиотиктің емдік мөлшері өсімдікке зиянсыз болуы керек;

4.Антибиотик өсімдік ұлпасының ішінде және бетінде болады, ұзақ уақыт биологиялық активтілігін көрсетеді ж|