2015-03-22
572
Известны две формы повышенной реактивности: гиперчувствительность немедленного типа, включающая в себя три типа гиперчувствительности (типы I, II и III) и гиперчувствительность замедленного (IV-го) типа. На практике типы гиперчувствительности необязательно встречаются порознь.
Если гиперчувствительность немедленного типа обусловлена гуморальными иммунными механизмами, то гиперчувствительность замедленного типа -клеточными. Однако для некоторых реакций гиперчувствительности такая классификация не подходит, т.к. механизм их комплексный. При этом, как для гиперчувствительности, обусловленной IgE (тип I), так и для развития различных форм заболеваний, связанных с IgG (типы II и III), критическое значение имеют дозы и способ проникновения антигена в организм.
Гиперчувствительность немедленного типа (типы I, II и III) проявляется при участии антител, которые цитофильны по отношению к тучным клеткам и базофилам - продуцентам медиаторов воспаления.
Гиперчувствительность замедленного типа (четвертый тип) реализуется с помощью Т-клеток воспаления (ТН1) как основных эффекторов реакции, обеспечивающих накопление в зоне воспаления макрофагов.
|
|
|
Впервые гиперчувствительность замедленного типа наблюдал немецкий бактериолог Р.Кох в конце XIX века: введение туберкулезных бацилл в кожу зараженного туберкулезом животного вызывало через 1-2 суток сильное местное воспаление с образованием гранулем, тогда как у интактных животных такая инъекция приводила лишь к очень слабой кратковременной реакции.
В 1902 г. Шарль Рише и Поль Портье, изучая антитоксический иммунитет к яду морской анемоны, описали феномен анафилактического шока. Повторное внутривенное введение предварительно иммунизированным собакам яда в количестве, значительно меньшем летальной дозы, приводило к развитию острой системной реакции, проявляющейся в спазме сосудов, коллапсе и гибели животных. Введение яда в кожу иммунизированным животным провоцировало только местную реакцию воспаления.
В то же время Морис Артюс, работая с нетоксическими формами антигена, описал одну из форм местной аллергической реакции. Первая инъекция такого антигена в кожу либо не вызывала реакции, либо она была очень слаба. Повторное введение того же антигена в ряде случаев приводило к интенсивной инфильтрации места инъекции полиморфноядерными лейкоцитами, геморрагической реакции, некрозу сосудов.
Еще один феномен, связанный с аллергической реакцией, был обнаружен при широком применении лошадиных антидифтерийных и антистолбнячных сывороток для лечения соответствующих заболеваний. Введение значительного количества этих сывороток на поздних этапах лечения иногда приводило к системной реакции, сопровождающейся повышением температуры, высыпанием, крапивницей, а в ряде случаев поражением суставов и почек. Это явление получило название сывороточной болезни, так как связано с образованием антител к белкам вводимой сыворотки.
|
|
|
Способность развивать эти аллергические реакции в интактном организме можно инициировать с помощью переноса сыворотки от больных доноров. Причем сенсибилизированный подобным способом реципиент при введении разрешающей дозы аллергена разовьет столь же быстрый ответ повышенной чувствительности, что и донор сыворотки.
Если гиперчувствительность немедленного типа передается с помощью сыворотки, то гиперчувствительность замедленного типа в интактном организме можно вызвать только при адоптивном переносе жизнеспособных лимфоидных клеток от сенсибилизированного донора; при этом время развития реакции замедленного типа у пассивно сенсибилизированного рецепиента равняется, как и у донора, 1-2 суткам.
Эти первые результаты ясно указывали на то, что в основе двух форм повышенной чувствительности лежат разные механизмы.
Osobennosti patogeneza
Аллергические реакции типа I
При развитии реакций гиперчувствительности типа I (атопические реакции немедленного типа, реагиновые, анафилактические) происходит взаимодействие Аг с АТ (IgE и IgG), приводящее к высвобождению БАВ — медиаторов аллергии (главным образом, гистамина) из тучных клеток и базофилов.
Причиной аллергических реакций типа I чаще всего являются экзогенные агенты (компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, некоторые ЛС, органические и неорганические химические вещества).
Стадия сенсибилизации
На начальных стадиях сенсибилизации осуществляется взаимодействие Аг (аллергена) с антигенпредставляющими клетками — фагоцитами (процессинг), презентации Аг В-лимфоцитам, формирования специфичных по отношению к Аг клонов плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG (у человека, по-видимому, G4). Эти иммуноглоулины фиксируются на клетках-мишенях первого порядка (преимущественно тучных клетках), имеющих большое число высокоаффинных рецепторов к ним.
Именно на этом этапе организм становится сенсибилизированным к данном аллергену.
Основные группы медиаторов аллергических реакций типа I и их эффекты
Хемотаксический эффект:
ECF
NCF
ФНОa
лейкотриен В4
кинины
Повышение проницаемости сосудов:
гистамин
серотонин
ПгF2a
лейкотриены C4, D4
Изменение тонуса стенок сосудов:
аденозин
гистамин
серотонин
кинины
Повышение тонуса ГМК:
гистамин, серотонин
лейкотриены B4, C4, D4,
Пг F2a, D4
тромбоксан А2
кинины
Регуляция межклеточных взаимодействий:
ФНОa
ИЛ (1, 2, 3, 4, 5, 6)
GM-CSF
g-ИФН, хемокины
Цитотоксическое/цитолитическое действие:
гидролазы, арилсульфатаза
ФНОa
активные формы кислорода
свободные радикалы, липопероксидные соединения
Аллергические реакции типа II
При немедленных аллергических реакциях типа II (цитотоксических, цитотолитических) иммуноглобулины (обычно IgG или IgM) связываются с Аг на поверхности клеток. Это приводит к их фагоцитозу, разрушению клетками-киллерами, опосредованному системой комплемента или иммуноглобулинами лизису клеток. Прототипом аллергии типа II является цитотоксические (цитолитические) реакции иммунной системы, направленные на уничтожение отдельных чужеродных клеток — микробных, грибковых, опухолевых, вирусинфицированных, трансплантированных. Однако, в отличие от них, при аллергических реакциях типа II, во-первых, повреждаются собственные клетки организма; во-вторых, в связи с образованием избытка цитотропных медиаторов аллергии это повреждение клеток нередко приобретает генерализованный характер.
|
|
|
Стадия сенсибилизации
- Коммитированные антигеном (при участии антигенпредставляющих клеток системы мононуклеарных фагоцитов) B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие IgG подклассов 1, 2 и 3, а также IgМ. Указанные классы иммуноглобулинов могут связываться с компонентами комплемента.
- Иммуноглобулины специфически взаимодействуют с изменёнными антигенными детерминантами на поверхности клеток и неклеточных структур организма. При этом реализуются комплемент — и антителозависимые иммунные механизмы цитотоксичности и цитолиза:
+ Комплементзависимого разрушения мембраны антигенно чужеродной клетки.
+ Антителозависимого клеточного повреждения и лизиса носителя чужеродного Аг.
Как видно, при аллергических реакциях типа II не только нейтрализуются чужеродные Аг, но также повреждаются и лизируются (особенно при участии комплементзависимых реакций) собственные клетки и неклеточные структуры.
Основные группы медиаторов аллергических реакций типа II и их эффекты
Повреждение и перфорация мембран клеток:
комплекс факторов системы комплемента (мембраноатакующие комплексы):
С5678 (медленное действие),
С56789 (более быстрое действие),
C3b56789 (быстрое эффективное действие);
активные формы кислорода;
свободные радикалы органических и неорганических веществ;
перекисные соединения веществ (главным образом липидов);
ферменты T-киллеров, повреждённых и разрушенных клеток.
Активация фагоцитоза:
факторы комплемента C3b, C3а, C5а, комплекс C4b2а3b;
гидроперекиси липидов (?)
Аллергические реакции типа III
Для аллергических реакций типа III (иммунокомплексные, преципитиновые) характерно образование иммунных комплексов. Комплексы, образованные Аг и соответствующим АТ, активируют систему комплемента, приводя к развитию воспалительной реакции.
Стадия сенсибилизации
• После коммитирования антигеном B-лимфоциты продуцируют и секретируют IgG и IgМ, обладающие выраженной способностью образовывать преципитаты при их контакте с Аг. Эти преципитаты называют иммунными комплексами, а болезни, в патогенезе которых они играют существенную роль, иммунокомплексными.
|
|
|
+ Если иммунные комплексы образуются в крови или лимфе, а затем фиксируются в различных тканях и органах, то развивается системная (генерализованная) форма аллергии. Примером её может служить сывороточная болезнь.
+ В тех случаях, когда иммунные комплексы формируются вне сосудов и фиксируются в определённых тканях, развиваются местные формы аллергии (например, мембранозный гломерулонефрит, васкулиты, периартерииты, альвеолит, феномен Артюса).
+ Наиболее часто иммунные комплексы фиксируются в стенках микрососудов, на базальной мембране гломерул почек, в подкожной клетчатке, на клетках миокарда, синовиальных оболочках и в суставной жидкости.
+ Местные аллергические реакции типа III всегда сопровождаются развитием воспаления.
• Высокий уровень преципитирующих IgG и IgМ выявляется уже на 5–7‑е сутки после появления Аг в организме. На 10–14-е сутки, в связи с повреждением тканей под влиянием иммунных комплексов и развитием острого воспаления, появляются клинические признаки заболевания.
Основные группы медиаторов аллергических реакций типа III и их эффекты
Повреждение клеток и неклеточных структур:
мембраноатакующие комплексы С5678, С56789, C3b56789
ферменты фагоцитов и разрушенных клеток
активные формы кислорода и свободные радикалы
Индукция воспалительной реакции в зоне аллергии:
факторы повреждения клеток и неклеточных структур
стимуляторы фагоцитоза
факторы хемотаксиса
ФНО
кинины; лейкотриен В4
факторы комплемента C3а, C3b, C5а (анафилатоксины), C4b2а3b, C5, C5b67
Повышение проницаемости стенок сосудов и базальных мембран:
гистамин, серотонин
лейкотриены C4, D4;
факторы комплемента C3а, C5а
Активация тромбообразования:
фактор XII (Хагемана)
тромбоксан А2
Аллергические реакции типа IV
В замедленных аллергических реакциях типа IV (клеточно-опосредованных, туберкулинового или инфекционно-аллергического типа) принимают участие не АТ, а T-клетки. Они взаимодействуют при участии антигенпрезентирующих клеток с чужеродным Аг (сенсибилизированные T-клетки). Последние привлекают в очаг аллергического воспаления макрофаги. Сенсибилизированные T-лимфоциты (после презентации им Аг) оказывают либо непосредственное цитотоксическое действие на клетки-мишени, либо их цитотоксический эффект опосредуется с помощью лимфокинов.
Стадия сенсибилизации
• После презентации антигена T-лимфоцитам происходит их антигензависимая дифференцировка в CD4+ T2-хелперы (T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) и CD8+ цитотоксические T-лимфоциты (Т-киллеры). Эти сенсибилизированные T‑лимфоциты циркулируют во внутренней среде организма, выполняя надзорную функцию. Часть лимфоцитов находится в организме в течение многих лет, храня память об Аг.
• Повторный контакт иммунокомпетентных клеток с Аг (аллергеном) обусловливает их бласттрансформацию, пролиферацию и созревание большого числа различных T-лимфоцитов, но преимущественно T‑киллеров. Именно они совместно с фагоцитами обнаруживают и подвергают деструкции чужеродный Аг, а также — его носитель.
Patogeneticheskie principi
Лечение и профилактика аллергических реакций основана на реализации этиотропного, патогенетического, саногенетического и симптоматического принципов
