Производные бензодиазепина

В настоящее время эта группа лекарственных средств занимает лидирующее положение на рынке транквилизаторов (анксиолитических средств). Особенности действия, фармакокинетики и фармакологические эффекты транквилизаторов бензодиазепинового ряда уже были рассмотрены выше в разделе гипнотических средств. Здесь мы остановимся только на особенностях конкретных лекарств как анксиолитических средств.

Хлордиазепоксид (Chlordiazepoxide, Chlozepidum, Elenium, Librium) Является первым внедренным в клиническую практику анксиолитиком из группы бензодиазепинов. Характеризуется медленной абсорбцией при приеме внутрь. В процессе биотрансформации об разует 2 активных метаболита (бензодиазепин «диазепамовой группы»). Оказывает хорошо выраженное психоседативное и анксиолитическое действие, практически лишен вегетостабилизирующего эффекта. При введении хлордиазепоксида может наблюдаться снижение артериального давления, но это связано не с влиянием на вегетативную нервную систему, а с прямым воздействием на гладкие мышцы сосудов.

Прием хлордиазепоксида часто сопровождается повышением аппетита. Это связано не только с нормализацией настроения и поведения человека, но и с прямым влиянием хлордиазепоксида на центры пищевого поведения.

Показания и режимы дозирования. Хлордиазепоксид используют при лечении обсессивно-фобических и ипохондрических форм неврозов, а также при неврозоподобной форме шизофрении. В соматической клинике хлордиазепоксид часто используют в расчета на миорелаксирующее действие при спастических состояниях центрального генеза (после поражений головного мозга) или тяжелых миозитах, тортиколлис (спастической кривошее).

Обычно начинают прием в дозе 10 мг/сут с постепенным повышением до 20-50 мг/сут при нервозах и спастических состояниях и до 200 мг/сут при неврозоподобной форме шизофрении. После окончания лечения отмену хлордиазепоксида производят постепенно, медленно понижая дозу на 2,5 мг/нед.

НЭ: В целом, аналогичны всем средствам данной группы.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Схема 12. Графические профили действия основных транквилизаторов бензодиазепинового ряда. АЛ – ось анксиолитического действия, МР – ось миорелаксирующего действия, Г – ось гипнотического действия, ПС – ось психоседативного эффекта.

Диазепам (Diazepam, Seduxen, Valium, Relanium, Diazepex) Второй из внедренных на рынок производных бензодиазепинов. До настоящего времени остается «золотым стандартом» в данной группе лекарственных средств. Относится к группе «диазепамового ряда». При введении внутрь быстро всасывается, обеспечивая реализацию немедленного и мощного эффекта. В последующем – подвергается биотрансформации до 2 активных метаболитов – нордиазепама и оксазепама, которые обеспечивают длительное поддержание эффекта и его медленное снижение.

По своей активности в 2 раза превосходит хлордиазепоксид и в 5-10 раз более эффективен чем он в отношении купирования судорожного синдрома. В спектре действия диазепама выражен яркий вегетостабилизирующий эффект (устраняет пароксизмальные проявления симпатоадреналовых кризов – повышение частоты сердечных сокращений, артериального давления, тремора, ощущения нехватки воздуха, гиперемии кожи).

При внутривенном введении высоких доз диазепама (100-200 мг/сут) возникает анальгетический эффект, который иногда используют в анестезиологической практике при проведении атаральгезии (вид общей анестезии, основанный на комбинированном введении опиоидных анальгетиков и диазепама).

Показания к применению и режимы дозирования.

· В неврологической практике диазепам используют при лечении неврастенических, ипохондрических и обсессивно-фобических форм неврозов.

· Лечение неврозов с субдепрессией и депрессией.

· Устранение мышечной ригидности при спастических состояниях центрального генеза, миозитах, тортиколлисе, спазмах жевательных мышц (тризме) при поражении височно-нижнечелюстного сустава.

· Лечение алкогольного абстинентного синдрома.

Во всех этих случаях диазепам применяют внутрь в начальной дозе 5-10 мг/сут в 1-2 приема. В последующем дозу медленно повышают для достижения потимального эффекта, но не более чем 45-60 мг/сут. По окончании курса лечения отмену диазепама выполняют постепенно, уменьшая дозу на 2,5 мг/нед.

· Купирование панической атаки (острого приступа при обсессивно-фобических неврозах).

· Купирование эпилептического статуса.

· Проведение премедикации перед выполнением хирургических вмешательств, эндоскопических диагностических процедур.

· Проведение атаральгезии.

В этих случаях прибегают к парентеральному введению диазепама. Наилучшим является внутривенное введение препарата, т.к. биодоступность диазепама при внутримышечном способе введения непостоянная и неполная. Обычно в вену диазепам вводят медленно в дозе 5-40 мг при необходимости повторяя инъекции каждые 3-4 часа. В случае панической атаки и премедикации внутривенное введение диазепама можно заменить сублингвальным приемом такой же дозы лекарства. Во всех этих случаях эффект диазепама развивается через 1-2 мин после введения.

НЭ: Для диазепама характерны все нежелательные эффекты бензодиазепиновых производных. Кроме того, при регулярном приеме диазепам увеличивает продукцию водянистой влаги, поэтому его не рекомендуют при глаукоме.

ФВ: таблетки по 5 мг, раствор 0,5% в ампулах по 2 мл.

Феназепам (Phenazepam, Phenazepamum) Отечественный анксиолитик «нордиазепамовой группы». При введении в организме метаболизируется с образованием активного метаболита – бром-оксазепама. По силе действия превосходит диазепам, приближаясь к антипсихотическим средствам (например, способен устранять такие психопатологические симптомы как агрипнию).

Применяется при лечении обсессивно-фобических, ипохондрических и неврастенических формах неврозов, а также с целью премедикации перед оперативными вмешательствами и диагностическими эндоскопическими процедурами. Обычно его назначают по 0,25-0,5 мг 2-3 раза в день, при необходимости дозу повышают до 3-5 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг/сут.

НЭ: Аналогичны другим бензодиазепинам, но встречаются с большей частотой, что затрудняет использование феназепама в амбулаторной практике.

ФВ: таблетки по 0,5; 1 и 2,5 мг.

Оксазепам (Oxazepam, Tazepam, Nozepamum) Относится к «оксазепамовой группе», где выступает как активный метаболит большинства бензодиазепинов диазепамовой и нордиазепамовой групп. Молекулы оксазепамов относительно полярны, поэтому он всасывается медленно, обеспечивая мягкое и постепенное начало действия. В процессе метаболизма оксазепам не образует активных метаболитов, инактивируясь путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Эффект оксазепама сохраняется 4-6 ч.

По силе действия и выраженности эффекта оксазепам уступает всем остальным бензодиазепинам. У оксазепама минимально выражены снотворный, миорелаксирующий и антиконвульсивный эффекты.

Оксазепам обладает избирательным вегетостабилизирующим эффектом – подавляет активность парасимпатических центров вегетативной нервной системы, практически не изменяя симпатического тонуса. В связи с этим, оксазепам минимально снижает частоту сердечных сокращений и может даже несколько улучшать проведение в миокарде.

Показания к применению и режимы дозирования. Оксазепам считается средством выбора при лечении:

· острых кратковременных невротических реакций;

· панических атак с преобладанием парасимпатического тонуса (брадикардия, потливость, бледность кожи, чувство «обмирания»);

· лечение неврозов у пожилых лиц.

Обычно оксазепам назначают по 10 мг 3-4 раза в день. Нежелательные эффекты при его приеме аналогичны эффектам прочих производных бензодиазепина.

ФВ: таблетки по 10 мг.

Медазепам (Medazepam, Rudotel, Nobrium) Относится к транквилизаторам «диазепамовой группы». Всасывается достаточно быстро и оказывает максимальный эффект уже через 1 час. В процессе биотрансформации образует 2 активных метаболита, которые обеспечивают длительное поддержание эффекта и медленное снижение концентрации лекарства в организме.

По силе действия весьма близок к хлордиазепоксиду. Считают, что медазепам активно взаимодействует с бензодиазепиновыми сайтами ГАМК-рецепторов лимбической системы, что обеспечивает мощное эмоциоплегическое действие (он практически полностью выключает эмоциональную оценку и эмоциональные переживания событий, устраняет чувство тревоги, страха).

Обладает активирующим влиянием – на фоне лечения медазепамом у пациента улучшается настроение, память, повышается способность к концентрации внимания, появляется инициативность. Пациенты легче принимают решения в трудных ситуациях, исчезает нерешительность, излишние сомнения, формируется оптимистическая оценка ситуации. Активирующий эффект в данном случае не имеет общих механизмов с действием психостимуляторов. Если психостимуляторы растормаживают пациента за счет повышения возбудимости эмоциогенных и ассоциативных зон мозга, то медазепам улучшает психические функции за счет устранения сдерживающего влияния страха, неуверенности в себе, тревоги.

Показания к применению и режимы дозирования. Медазепам используют при эмоционально яркоокрашенных неврозах – фобических, истероидных, а также при депрессивных формах неврозов. Обычно его применяют начиная с 5 мг 2 раза в сутки, постепенно повышая дозу до 30-40 мг/сут (при необходимости до 60 мг/сут).

НЭ: Аналогичны общегрупповым эффектам производных бинзодиазепинов.

ФВ: таблетки по 10 мг, гранулы для приготовления суспензии 40 мг/20 мл.

Альпразолам (Alprazolam, Alzolam, Xanax, Xanax retard) Относится к гетероциклической (триазоловой) группе бензодиазепинов. Обладает средней продолжительностью действия, благодаря чему сочетает отсутствие остаточного эффекта (характерно для бензодиазепинов с коротким действием) с медленным снижением концентрации лекарства в организме и постепенным выходом без развития выраженного синдрома отмены (характерно для бензодиазепинов с длительным действием). Метаболизм альпразолама протекает с образованием a-гидроксиметаболита, обладающего фармакологической активностью.

Альпразолам оказывает хорошо и ярко выраженное анксиолитическое действие при умеренном седативном и незначительных миорелаксирующем и гипонотическом эффектах. Для альпразолама характерно активирующее действие, которое сочетается с некоторым тимоаналептическим эффектом (т.е. способностью восстанавливать до нормального уровня пониженное настроение).

Альпразолам является достаточно мощным антагонистом рецеторов фактора активации тромбоцитов PAF₁-типа. Блокада рецепторов сопровождается снижением агрегации тромбоцитов и улучшением реологических свойств крови, а также снижением синтеза и секреции кортикотропин-рилизинг гормона.

Показания к применению и режим дозирования. Альпразолам сичтают средством выбора для лечения неврозов с выраженной тревогой, депрессивным компонентом. Это один из немногих бензодиазепинов, обладающий высокой эффективностью в лечении и профилактике панических расстройств у больных неврозами. Лечение начинают с приема по 0,25-0,5 мг/сут, при необходимости дозу повышают до 3-4 мг/сут в 3 приема. При панических расстройствах суточную дозу можно увеличить до 4-6 мг. В случае перевода пациента на прием продленной формы (ксанакс-ретард) суточную дозу следует уменьшить на ½. Отмену средства проводят постепенно, снижая дозу не более чем на 0,5 мг каждые 3 дня.

ФВ: таблетки по 0,25; 0,5 и 1 мг; таблетки ретард по 0,5 мг.

Таблица 15. Балльная оценка транквилизаторов группы бензодиазепинов.

Лекарство	ЭФФЕКТЫ
Анксиолитический	Снотворный	Антиконвульсивный	Миорелаксирующий	Наркогенный	Нежелательные
Диазепам	5,0	3,5	4,5	6,0	5,0	5,0
Хлордиазепоксид	4,0	2,5	2,0	5,0	3,5	4,5
Оксазепам	3,0	1,0	1,0	1,0	2,0	1,0
Нитразепам	2,0	5,0	4,0	3,0	4,5	3,5
Медазепам	5,0	2,5	2,0	4,0	3,5	4,0
Альпразолам	6,0	1,0	1,0	1,0	3,0	2,0
Триазолам	1,0	6,0	1,0	1,0	5,0	5,0

Таблица 16. Оценка выбора транквилизатора в зависимости от симптоматики.

	Хлордиазепоксид	Диазепам	Феназепам	Медазепам	Альпразолам	Нитразепам	Мебикар
Тревога	Ê	Ê	Ê	Ê	Ê	Ê	Ê
Фобии	Ê	Ê	Ê	Ê
Ипохондрия	Ê	Ê	Ê
Депрессия		Ê		Ê	Ê
Обсессивные р-ва	Ê	Ê	Ê
Миорелаксация	Ê	Ê	Ê			Ê
Судороги		Ê	Ê			Ê
Гипнотический эф.	Ê	Ê	Ê			Ê
Активирующий эф.				Ê	Ê		Ê