Фумараза служит одним из ферментов цитратного цикла (цикла Кребса)

Рисунок 6. Цикл Кребса

а) Фумараза служит одним из ферментов цитратного цикла (цикла Кребса). Фермент класса лиаз катализирует присоединение воды к молекуле фумаровой кислоты и образование продукта – яблочной кислоты.

б) Цикл Кребса – центральная часть общего пути катаболизма, циклический биохимический аэробный процесс, в ходе которого происходит превращение двух- и трёхуглеродных соединений, образующихся как промежуточные продукты при распаде углеводов, жиров и белков, до CO₂. Освобожденный водород (протоны и электроны) направляется в цепь тканевого дыхания, где участвует в активации окислительного фосфорилирования АДФ и в дальнейшем включается в состав воды. Во всех клетках организма человека (кроме эритроцитов) основное значение процесса – энергетическое. Недостаточность фумаразы снижает скорость этого процесса. Следовательно, все клинические проявления органических ацидурий связаны с развитием гипоэнергетического состояния клеток тканей. в) При дефиците фумаразы снижается скорость ЦТК и окисления ацетил-КоА в этом процессе. Ацетил-КоА служит аллостерическим ингибитором пируватдекарбоксилазы (ПДК) и активатором киназы ПДК, которая фосфорилирует пируватдекарбоксилазу и тормозит процесс.

Рисунок 7. Регуляция активности ПДК

Рисунок 8. Поступление пирувата в кровь

У больных, страдающих фумаровой ацидурией, молекулы пирувата, не включенные в общий путь катаболизма (ОПК), выходят в кровь, часть из них превращается в лактат, который тоже поступает в кровь. Присутствие в крови больных α-кетоглутаровой, янтарной, лимонной, яблочной кислот изменяет рН крови и развивает ацидоз.