Примеры ситуационных задач. Задача 1. При анализе крови уровень мочевой кислоты у пациента составил 20 мг/дл

Задача 1. При анализе крови уровень мочевой кислоты у пациента составил 20 мг/дл. О чем это свидетельствует? Ваш предварительный диагноз. Какие рекомендации следует дать этому пациенту?

Ответ. Уровень мочевой кислоты выше нормы – гиперурикемия. Наиболее вероятная причина – подагра. Рекомендуется ограничить употребление мяса и рыбы – источника пуринов. При болях в суставах – обратиться к врачу.

Задача 2. При одном из видов гликогенозов – болезни Гирке – помимо симптомов, связанных с нарушениями углеводного обмена, возникает подагрический артрит и другие симптомы подагры. Объясните чем вызвано это осложнение? При ответе:

а) вспомните, работа какого фермента а, следовательно, и метаболического пути нарушается при болезни Гирке;

б) укажите, какой метаболит накапливается в клетках в этих условиях;

в) объясните, почему накопление этого вещества способно вызвать подагру.

Ответ.

а) Болезнь Гирке вызвана дефектом в структуре фермента глюкозо-6-фосфатазы в печени, который обеспечивает дефосфорилирование глюкозы и ее выход в кровь. Отсутствие активного фермента вызывает замедление гликогенолиза.

б) В результате в гепатоцитах увеличивается содержание глюкозо-6-фосфат.

в) Высокие концентрации глюкозо-6-фосфата активируют пентозофосфатный путь и наблюдается образование больших количеств рибозо-5-фосфата, который вовлекается в синтез ФРДФ и пуриновых нуклеотидов по основному и запасному путям. Избыточный синтез пуринов ускоряет их катаболизм. Продукция мочевой кислоты оказывается увеличенной. Ускоренным в этих условиях оказывается катаболизм глюкозо-6-фосфата до лактата. Лактат закисляет жидкие среды организма, а это снижает растворимость солей мочевой кислоты и ее выведение с мочой (при рН 5.0 мочевая кислота не диссоциирована и ее растворимость в моче намного меньше, чем при рН 7.0, при котором она представлена в основном растворимыми уратами).

Задача 3. Женщина обратилась к стоматологу по поводу часто возникающих воспалений и язвочек в области десен. При обследовании ротовой полости пациентки был поставлен диагноз «стоматит». Женщина тщательно соблюдала гигиену полости рта и не имела признаков кариеса. Врач связал возникновение стоматита с недостатком витамина В₂ и посоветовал пациентке употреблять больше молочных продуктов – основных источников рибофлавина.Через некоторое время пациентка снова обратилась к врачу с жалобой на учащения обострений стоматита, хотя она соблюдала все рекомендации врача. При беседе с пациенткой врач узнал, что она страдает бессонницей и употребляет барбитураты. Анализ крови больной показал высокое содержание гомоцистеина. Врач назначил больной препарат, содержащий фолиевую кислоту (ФК) и В₁₂, т.к. пришел к заключению, что причиной частых обострений стоматита у пациентки может быть прием барбитуратов, которые снижают абсорбцию и метаболизм фолатов в организме. Почему повышение содержания гомоцистеина в крови больной и недостаток фолиевой приводят к стоматиту?

Для ответа:

а) опишите метаболизм фолиевой кислоты в организме человека;

б) представьте схему обмена гомоцистеина, укажите скорость какой из реакций снижается при недостатке ФК;

в) объясните, почему недостаток ФК нарушает метаболизм в клетках эпителия ротовой полости;

г) назовите другие возможные нарушения, вызванные дефицитом фолиевой кислоты в организме.

Ответ. а) В печени фолиевая кислота превращается в кофермент Н₄-фолат, который участвует в превращениях серина и глицина. В ходе этих реакций образуется метилен-Н₄-фолат, который может превращаться в другие одноуглеродные группы: метенильную, формильную, метильную. Эти одноуглеродные фрагменты используются для синтеза пуриновых и пиримидиновых (дТТФ) нуклеотидов, которые необходимы для деления клеток и роста тканей.

б)

Рисунок 32. Превращения серина

Рисунок 33. Обмен гомоцистеина

При недостатке фолиевой кислоты снижается регенерация метионина, т.к. донором метильной группы в этой реакции служит В₁₂(-СН₃), который образуется при переносе метильной группы с Н₄Ф(-СН₃) на В₁₂.

в) Клетки эпителия обладают высокой митотической активностью, поэтому они постоянно нуждаются в наличии нуклеотидов для синтеза нуклеиновых кислот. Недостаток фолата нарушает синтез ДНК и РНК, что проявляется поражением слизистой желудочно-кишечного тракта.

г) Как известно, фенобарбитал – широко применяемое снотворное, антагонист фолиевой кислоты, недостаток которой в организме вызывает нарушения, в частности воспаление органов пищеварительной системы. Дефицит фолиевой кислоты во время беременности существенно повышает риск возникновения врожденных пороков у ребенка, связанных с дефектами невральной трубки, а также может привести к гипотрофии и недоношенности. Наиболее опасна лейкоцито- и тромбоцитопения.

Задача 4.. В произведении Я. Гашека «Похождение бравого солдата Швейка» приведено описание приступа острого подагрического артрита: «Полковник Гербих, сидевший до сих пор спокойно и деловито за столом, вдруг сделал страшную гримасу, ибо его палец, который до сих пор вел себя смирно, из тихого и спокойного агнца превратился в ревущего тигра, в электрический ток в шестьсот вольт, в палец, каждую косточку которого молот медленно дробит в щебень. Полковник Гербих лишь рукой махнул и заорал диким голосом... Наконец вопли прекратились. Палец полковника неожиданно опять превратился в агнца, приступ подагры прошел...»

Объясните причину столь острой боли в пальце у полковника.

Для этого:

а) укажите механизмы развития первичной подагры, ее отличие от вторичной;

б) назовите, изменение активности каких ферментов обмена нуклеотидов и углеводов развивает первичную подагру; напишите реакции, катализируемые этими ферментами;

в) представьте схему образования продукта, накопление которого вызывает клинические проявления заболевания.

Ответ.

а) Болезнь квалифицируют как первичную подагру, если в ее основе лежат врожденные нарушения синтеза мочевой кислоты, т.е. гиперурикемия, вызванная наследственным увеличением синтеза пуринов.

Вторичная подагра возникает, если гиперурикемия развивается в результате другого патологического процесса, например усиленного распада лимфоидных клеток при лейкозе и лимфоме, при применении цитостатиков, а также подагра может быть следствием недостаточности естественных механизмов выведения мочевой кислоты почками.

б) Суперактивация фермента синтеза пуриновых нуклеотидов de novo – ФРДФ-синтетазы приводит к чрезмерному синтезу пуриновых нуклеотидов, усилению катаболизма избыточного количества нуклеотидов, повышению продукции мочевой кислоты, гиперурикемии и подагре.

Недостаточность фермента «запасного пути» синтеза пуриновых нуклеотидов – гипоксантин-гуанинфосфорибозил-трансферазы – с одной стороны, уменьшает повторное использование пуриновых оснований, и они превращаются в мочевую кислоту, а с другой, увеличивает синтез пуриновых нуклеотидов de novo из-за слабого использования ФРДФ в реакциях реутилизации и увеличения его концентрации в клетке. Следовательно, гуаниловые нуклеотиды образуются в количествах, превышающих потребности клеток, что способствует усилению их катаболизма.

Недостаточность глюкозо-6-фосфотазы приводит к снижению способности печени секретировать глюкозу в кровь, что увеличивает использование глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном пути. Образуются большие количества рибозо-5-фосфата, которые стимулируют избыточный синтез, а следовательно, и катаболизм пуриновых нуклеотидов, в результате чего увеличивается образование мочевой кислоты и развивается подагра.

в) Клинические проявления заболевания – моносуставной артрит и нефропатия вызваны накоплением плохо растворимых кристаллов мочевой кислоты и ее солей в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке, почках. Мочевая кислота – конечный продукт катаболизма пуринов.

Рисунок 34. Образование мочевой кислоты

1 – нуклеотидаза или фосфатаза; 2 – аденозиндезаминаза; 3 – пуриннуклеозидфосфорилаза; 4 – гуаназа; 5 – ксантиноксидаза

Причиной воспаления и боли в мелких суставах, особенно в суставе большого пальца стопы заключается в образовании натриевой соли мочевой кислоты, которая из-за плохой растворимости образует кристаллы, фагоцитируясь лейкоцитами, эти кристаллы разрушают лизосомальных мембран лейкоцитов. Освободившиеся лизосомальные ферменты выходят в цитозоль и разрушают клетки, а продукты клеточного катаболизма вызывают воспаление.