Регуляция ферментативной активности

Биотрансформация токсичных веществ является одним из важнейших путей естественной детоксикации организма. При этом возможно повышение активности индукции ферментов, главным образом в микросомах печени, ответственных за метаболизм токсичных соединений, или снижение активности этих метаболитов, т.е. ингибиция, влекущее за собой замедление метаболизма. В клинической практике используются препараты-индукторы или ингибиторы ферментов, влияющие на биотрансформацию ксенобиотиков с целью снижения их токсического действия.

Индукторы могут применяться при отравлении веществами, ближайшие метаболиты которых отличаются значительно меньшей токсичностью, чем нативное вещество.

Ингибиторы можно использовать при отравлении такими соединениями, биотрансформация которых протекает по типу "летального синтеза", т.е. с образованием более токсичных метаболитов.

В настоящее время известно более двухсот веществ, способных влиять на активность микросомальных ферментов (цитохром Р-450).

Наиболее изученными индукторами являются барбитураты, в частности фенобарбитал или бензонал, зиксорин, препарат из янтаря - митомин. Под влиянием этих препаратов в митохондриях печени увеличивается уровень и активность цитохрома Р-450, что обусловлено стимуляцией процессов их синтеза. Поэтому лечебное действие проявляется не сразу, а спустя 1,5-2 сут., что значительно ограничивает возможности их применения только теми видами острых отравлений, токсикогенная фаза которых развивается медленно и протекает более длительно, чем указанные выше сроки. Клиническое применение индукторов ферментативной активности показано при отравлениях (передозировке) стероидными гормонами, антикоагулянтами кумаринового ряда, контрацептивными средствами стероидной структуры, анальгетиками типа антипирина, сульфаниламидами, противоопухолевыми препаратами (цитостатиками), витамином D, а также некоторыми инсектицидами (особенно при подостром отравлении) из группы карбаминовой кислоты (диоксикарб, пиримор, севин, фурадан) и ФОС (актеллик, валексон, хлорофос). Положительное действие фенобарбитала при остром и подостром отравлении хлорофосом, вероятно, обусловлено тем, что скорость биотрансформации (летального синтеза) хлорофоса в более токсичный метаболита равна или меньше скорости разрушения образовавшегося метаболита.

Известно лечебное действие индукторов при острой печеночной недостаточности, развивающейся в соматогенной фазе различных отравлений, что связано с индуцированием ферментов, катализирующих метаболизм билирубина. Дозы применяемых в клинике индукторов ферментативной активности составляют: для зиксорина - по 50-100 мг на 1 кг массы тела 4 раза в день, для бензонала - по 20 мг/кг 3 раза в день, для фенобарбитала - по 4 мг/кг 4 раза в день. Недостатком фенобарбитала является присущий ему снотворный эффект. В последние годы наибольшее внимание в качестве индукторов ферментативной активности привлекают методы физиогемотерапии и химиотерапии (ГХН).

В качестве ингибиторов ферментативной активности предложены многие лекарственные препараты, в частности ниаламид (ингибитор моноаминооксидазы), левомицетин, тетурам и т.д. Однако их клиническая эффективность при отравлении веществами, претерпевающими в организме летальный синтез, ограничена, так как ингибирующее действие развивается на 3-4-е сутки, когда токсикогенная фаза большинства отравлений уже на исходе. Имеются рекомендации по применению больших доз левомицетина (2-10 г в сутки внутрь) при отравлении дихлорэтаном и бледной поганкой.