Регуляция синтеза холестерола

Регуляция ключевого фермента синтеза холестерола (ГМГ-КоА-редуктазы) происходит разными способами.

Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы. При увеличении соотношения инсулин/глюкагон этот фермент дефосфорилируется и переходит в активное состояние. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента:

фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая превращает киназу в неактивное дефосфорилированное состояние;

фосфатазу ГМГ-КоА-редуктазы путём превращения её в дефосфорилированное активное состояние. Результатом этих реакций служит образование дефосфорилированной активной формы ГМГ-КоА-редуктазы.

Следовательно, в абсорбтивный период синтез холестерола увеличивается. В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза холестерола - ацетил-КоА (в результате приёма пищи, содержащей углеводы и жиры, так как ацетил-КоА образуется при распаде глюкозы и жирных кислот).

В постабсорбтивном состоянии глюкагон через протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её в неактивное состояние. Это действие усиливается тем, что одновременно глюкагон стимулирует фосфорилирование и инактивацию фосфатазы ГМГ-КоА-редуктазы и фосфорилирование киназы ГМГ-КоА-редуктазы, удерживая, таким образом, ГМГ-КоА-редуктазу в фосфорилированном неактивном состоянии. В результате синтез холестерола в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируется.

Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы.
Конечный продукт метаболического пути (холестерол) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез. В печени активно идёт синтез жёлчных кислот из холестерола, поэтому и жёлчные кислоты (как конечные продукты синтеза) подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы (рис. 8-67). Так как молекула ГМГ-КоА-редуктазы существует около 3 ч после синтеза, то ингибирование синтеза этого фермента конечным продуктом метаболического пути (холестеролом) является эффективной регуляцией.