2015-05-27
1122
Метаболизм (биотрансформация) – это превращение чужеродных соединений в живом организме, конечная цель которого сокращение времени воздействия ксенобиотика. Метаболизм направлен на введение в молекулу чужеродного соединения группировок, увеличивающих полярность (гидрофильность или водорастворимость молекул) для ускорения их выведения почками и уменьшения токсичности. Иногда в результате метаболизма образуются более токсичные веществ – так называемый «летальный синтез».
Метаболические превращения чужеродных веществ можно разделить на превращения, которые катализируются:
· ферментами печени (микросомальные);
· ферментами, расположенными в других местах (немикросомальные).
Исходя из химической природы этих реакций, метаболические процессы можно классифицировать таким образом:
1. Окисление микросомальными ферментами: гидроксилирование ациклических, ароматических и алициклических соединений, эпоксидирование, N-гидроксилирование, N-окисление третичных аминов, S-окисление, дезалкилирование, дезаминирование, сульфирование.
|
|
|
2. Восстановление микросомальными ферментами: восстановление нитро-, нитрозо- и азосоединений, микросомальное восстановительное галогенирование.
3. Немикросомальное окисление: дезаминирование, окисление спиртов, альдегидов, ароматизация алициклических соединений.
4. Немикросомальное восстановление: восстановление альдегидов и кетонов.
5. Гидролиз: сложных эфиров, амидов с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.
6. Прочие реакции: дегидроксилирование катехолов и гидроксамовых кислот, дегалогенирование, разрыв и образование кольца, восстановление ненасыщенных соединений, восстановление дисульфидов в тиолы, окислительное расщепление мышьяковистых соединений в арсеноксиды и др.
Схемы трансформации веществ – см. таблицу 1.
Продукты метаболических превращений могут подвергаться:
· выделению без дальнейших изменений;
· конъюгации с последующим выделением;
· дальнейшему метаболизму;
· соединению с тканями.
Соединения, имеющие несколько функциональных групп, могут метаболизироваться по нескольким группам, давая ряд различных метаболитов.
У большинства веществ метаболизм протекает в два этапа:
на первом идут несинтетические реакции (окисления, восстановления, гидролиза - см. выше), на втором - реакции синтеза - образование конъюгатов. Это процесс биосинтеза между метаболитами и некоторыми веществами организма (глюкуроновая кислота, сульфаты, ацетаты, глицин и др.). Для того, чтобы вступить в реакции синтеза, вещество должно иметь в структуре функциональные группы -NH2, -ОН, СООН и др. Если таких групп нет, то соединение может получить их с помощью одной из синтетических реакций.
|
|
|
Образующиеся в результате синтеза конъюгаты (парные соединения), как правило, не обладают токсичностью и выводятся из организма почками с мочой. Однако конъюгаты с белковыми молекулами могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходное вещество.
Таблица 1: «Основные пути биотрансформации лекарственных веществ»
(схема трансформации веществ)
| Фермент | Химические трансформации |
| 1 фаза (окисление, восстановление, гидролиз) | |
| Окисление | |
| Гидроксилаза | Алифатическое гидроксилирование
|
| Деметилаза | Дезалкилирование
|
| Аминооксидаза | Дезаминирование
|
| Алкогольдегидрогеназа | Образование альдегидов
|
| Альдегидоксидаза | Карбоксилирование
|
| N-оксидаза | N-окисление
|
| S-оксидаза | S-окисление
|
| Восстановление | |
| Альдегидредуктаза | Восстановление альдегидов и кетонов
Восстановление кратных связей
|
| Нитроредуктаза | Восстановление нитрогруппы
Восстановление N-окисей
|
| Азоредуктаза | Восстановление азогруппы
|
| Гидролиз | |
| Эстераза | Гидролиз сложных эфиров
|
| Амидаза | Гидролиз амидов
Гидролиз галогенов
|
| Сульфатаза Глюкуронидаза | Гидролиз конъюгатов
Y – остаток глюкуроновой или серной кислот
|
| 2 фаза (конъюгация) | |
| С остатком серной кислоты (сульфотрансфераза) | 
|
| С остатком глюкуроновой кислоты (глюкуронилтрансфераза) | 
|
| С остатками аминокислот | 
|
| Ацетилирование (N-ацетилтрансфераза) | 
|
| Метилирование (метилтрансфераза) | 
|
