Клинические проявления. Ведущими клиническими проявлениями холе­стаза (как острого, так и хронического) являются кожный зуд и нарушение всасывания

Ведущими клиническими проявлениями холе­стаза (как острого, так и хронического) являются кожный зуд и нарушение всасывания. При хро­ническом холестазе наблюдаются поражение ко­стей (печёночная остеодистрофия), отложения хо­лестерина (ксантомы, ксантелазмы) и пигмента­ция кожи вследствие накопления меланина. В отличие от больных с гепатоцеллюлярным забо­леванием слабость и утомляемость нехарактерны. При объективном исследовании печень, как пра­вило, увеличена, с гладким краем, уплотнена, без­болезненна. Спленомегалия нехарактерна, если нет билиарного цирроза и портальной гипертензии. Кал обесцвечен.

Кожный зуд рассматривают как следствие задерж­ки жёлчных кислот. Однако даже с помощью точ­ных биохимических методов не удаётся выявить корреляцию между выраженностью зуда и концен­трацией эндогенных жёлчных кислот в сыворотке и коже |32|. Более того, в терминальной стадии печёночной недостаточности кожный зуд может исчезать, в то время как концентрация жёлчных кислот в сыворотке остаётся повышенной.

Предполагается, что кожный зуд при холестазе вызывают соединения, в норме экскретирующие­ся в жёлчь и, возможно, синтезирующиеся в пече­ни (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печёночной недоста­точности). Приём холестирамина эффективен, од­нако препарат обладает способностью связывать многие соединения, что не позволяет выделить конкретный агент, ответственный за развитие зуда.

Повышенное внимание привлекают соединения, которые могут вызывать кожный зуд путём воздей­ствия на центральные нейротрансмиттерные меха­низмы [47]. Данные экспериментальных исследо­ваний на животных и результаты испытаний лекар­ственных препаратов позволяют предполагать роль эндогенных опиоидных пептидов в развитии зуда [8]. У животных с холестазом развивается состоя­ние анальгезии вследствие накопления эндогенных опиатов, которое может быть устранено налоксо­ном. Выраженность зуда у больных с холестазом уменьшается при лечении налоксоном [7]. Антаго­нист 5-НТ3-серотониновых рецепторов ондансетрон также уменьшает зуд у больных с холестазом [75]. Необходимы дальнейшее исследование пато­генеза кожного зуда и поиск эффективных и безо­пасных методов борьбы с этим мучительным, иногда изнуряющим симптомом холестаза.

Стеаторея обусловлена недостаточным содержа­нием солей жёлчных кислот в просвете кишечни­ка, необходимых для всасывания жиров и жирораст­воримых витаминов А, Д, К, Е (рис. 13-11 и 13-12), и соответствует выраженности желтухи. Отсутству­ет адекватное мицеллярное растворение липидов. Стул становится жидким, слабоокрашенным, объём­ным, зловонным. По цвету кала можно судить о динамике обструкции жёлчных путей (полной, ин­термиттирующей, разрешающейся).

Жирорастворимые витамины. При непродолжи­тельном холестазе, когда планируется исследова­ние или лечение инвазивными методами, может потребоваться коррекция увеличенного протром­бинового времени введением витамина К.

При длительном холестазе снижается уровень витамина А в сыворотке вследствие нарушения всасывания; процесс накопления витамина в пе­чени не нарушен [62]. При истощении печёноч­ных запасов витамина А наступает нарушение адаптации глаза к темноте («куриная слепота») [86]. Может наблюдаться также дефицит витамина Д, приводящий к остеомаляции.

Рис. 13-11. Последствия дефицита жёлчи в просвете ки­шечника при хронической холестатической желтухе.

Рис. 13-12. Концентрация солей жёлчных кислот в аспира­те кишечного содержимого у больных с неалкогольным по­ражением печени при наличии и отсутствии стеатореи [6].

Имеются сообщения о дефиците витамина Е при холестазе у детей [24, 82]. Клинические проявле­ния включают мозжечковую атаксию, дисфункцию задних столбов спинного мозга, периферическую полиневропатию и дегенерацию сетчатки. У взрос­лых больных при повышении уровня билирубина в сыворотке более 100 мкмоль/л (6 мг%) уровень витамина Е снижен всегда |46|, однако специфи­ческий неврологический синдром не развивается.

Ксантомы. Развитие ксантом наблюдается при хроническом холестазе. В наши дни ксантомы встречаются реже, так как лечение холестаза (в том числе трансплантация печени) проводится на дос­таточно ранних этапах. Разновидность ксантом — ксантелазмы — представляют собой плоские или слегка возвышающиеся мягкие образования жёл­того цвета, обычно вокруг глаз. Ксантомы могут также наблюдаться в ладонных складках, под мо­лочными железами, на шее (рис. 13-13 и 13-14), груди или спине. Туберозные ксантомы появля­ются позднее и обнаруживаются на разгибатель­ных поверхностях, особенно в области лучезапяс­тных, локтевых, коленных суставов, лодыжек, яго­диц (рис. 13-15), в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Сухожильные влагалища по­ражаются редко. Могут поражаться кости, иногда периферические нервы [84]. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени.

Ксантомы кожи развиваются пропорционально уровню сывороточных липидов. Появлению ксан­том предшествует длительное (более 3 мес) повы­шение уровня холестерина в сыворотке более 11,7 мкмоль/л (450 мг%). Ксантомы исчезают при разрешении холестаза и нормализации уровня холестерина или в терминальной стадии печеноч­ной недостаточности.

Рис. 13-13. ПБЦ. Ксантелазмы и гиперпигментация кожи. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

Рис. 13-14. ПБЦ. Ксантоматозное поражение кожи в обла­сти воротниковой зоны. См. также цветную иллюстрацию на с.773.

Рис. 13-15. ПБЦ. Хроническая обструктивная желтуха. Ту­берозные ксантомы на ягодицах.

ПЕЧЁНОЧНАЯ ОСТЕОДИСТРОФИЯ [39]

Поражение костей является осложнением хро­нических заболеваний печени, особенно холеста­тических, при которых оно наиболее детально изу­чено. Наблюдаются боли в костях и переломы. Вероятными причинами этого являются остеома­ляция и остеопороз. Исследования при ПБЦ и ПСХ показали, что в большинстве случаев поражение костей обусловлено остеопорозом, хотя определён­ное значение имеет и остеомаляция.

Рис. 13-16. ПБЦ с желтухой, длящейся 3 года. Выраженная двояковогнутая деформация и компрессия тел поясничных позвонков.

Поражение костей проявляется болями в спине (обычно в грудном или поясничном отделе по­звоночника), уменьшением роста, компрессией тел позвонков, переломами при минимальных травмах, особенно рёбер. Рентгенография позвоночника позволяет выявить снижение плотности и комп­рессионные переломы тел позвонков (рис. 13-16).

Минеральная плотность костной ткани может быть определена методом двойной абсорбционной фотометрии. У 31% из 123 женщин, больных ПБЦ, при использовании данного метода было выявле­но тяжёлое поражение костей. В дальнейшем у 7% наблюдались переломы [14]. Снижение минераль­ной плотности костной ткани также выявлено у больных с далеко зашедшим ПСХ с повышенным уровнем билирубина (рис. 13-17).

Патогенез поражения костей окончательно не уточнён. Предполагается участие нескольких фак­торов. Нормальная структура костной ткани под­держивается равновесием двух разнонаправленных процессов: резорбции кости с помощью остеокла­стов и формирования остеобластами новой кости. Перестройка костной ткани начинается с умень­шения числа клеток бездействующих зон кости. Остеокласты, резорбируя кость, формируют лакуны. В дальнейшем эти клетки замешаются остеоб­ластами, которые наполняют лакуны новой кос­тью (остеоидом), коллагеном и другими белками матрикса. Затем происходит кальцийзависимый, а следовательно, и витамин Д-зависимый процесс минерализации остеоида. Метаболические костные нарушения включают две основные формы: остео­маляцию и остеопороз. При остеопорозе наблю­дается потеря костной ткани (матрикса и мине­ральных элементов). При остеомаляции страдает минерализация остеоида. Верификация костных нарушений при хроническом холестазе проводи­лась с помощью биопсии и изучения костной тка­ни с использованием специальных методик.

Исследования показали, что в большей части случаев печёночная остеодистрофия представлена остеопорозом. При хронических холестатических заболеваниях выявлено как снижение образования новой кости, так и повышение резорбции костной ткани. Высказано предположение, что в ранней, доцирротической стадии поражения происходит нарушение процесса образования кости, в то вре­мя как при циррозе — повышение резорбции [39]. У женщин, не имеющих заболевания печени, в менопаузе усилены процессы образования новой кости и резорбции костной ткани с преобладани­ем последней [57]. Это может играть роль в пора­жении костей при ПБЦ у женщин в менопаузе.

Причина остеопороза при хронических холеста­тических заболеваниях печени окончательно не установлена. Патогенетическое значение могут иметь многие факторы, участвующие в метаболиз­ме костной ткани: витамин Д, кальцитонин, па­ратгормон, гормон роста, половые гормоны. На состояние костей у больных с хроническим холес­тазом оказывают влияние такие внешние факто­ры, как ограниченная подвижность, неполноцен­ное питание, уменьшение мышечной массы. Уро­вень витамина Д снижается вследствие нарушения всасывания, неадекватного поступления с пищей, недостаточного пребывания на солнце. Однако лечение витамином Д не влияет на состояние кост­ной ткани. Процессы активации витамина Д в печени (25-гидроксилирование) и в почках (1-гид­роксилирование) не нарушены.

Рис. 13-17. Минеральная плотность ко­сти (МПК) и концентрация билирубина в сыворотке у больных с далеко зашед­шим ПСХ (I) и недавно диагностирован­ным ПСХ (II) [41|.

В недавних исследованиях было показано уменьшение пролиферации остеобластов под дей­ствием плазмы, полученной от больных с желту­хой; при этом ингибирующее действие оказывал неконъюгированный билирубин, но не жёлчные кислоты |451. Эти данные позволяют объяснить нарушения формирования костной ткани при хро­ническом холестазе, однако требуют дальнейше­го подтверждения.

Лечение урсодезоксихолевой кислотой не оста­навливает потерю костной массы у больных с ПБЦ |53|. После трансплантации печени плотность ко­сти повышается лишь через 1— 5 лет [5,40|. В те­чение первого года часто у 35% больных с ПСХ наблюдаются спонтанные переломы. Возможно, одна из причин высокой частоты переломов — применение кортикостероидов с целью иммуно­супрессии. Уровень витамина Д не возвращается к нормальному на протяжении нескольких месяцев после трансплантации. В связи с этим рекоменду­ется заместительная терапия |5|.

Определение уровня витамина Д у больных с хроническим холестазом имеет большое значение, так как остеомаляция, несмотря на редкость, лег­ко поддаётся лечению. При исследовании изофер­ментов ЩФ сыворотки, помимо печёночной, мо­жет быть повышена костная фракция фермента. По уровню кальция и фосфора в сыворотке невоз­можно предсказать развитие костных изменений. При рентгенографии обнаруживаются изменения, характерные для остеомаляции: псевдопереломы, зоны Лоозера. Рентгенография кистей выявляет разрежение костной ткани. При биопсии костей выявляются широкие некальцифицированные остеоидные массы, окружающие трабекулы. Причи­ны снижения уровня витамина Д многочисленны. Больные с хроническим холестазом недостаточно времени проводят на воздухе под солнечными лу­чами, соблюдают неадекватную диету. Стеаторея, нарушение всасывания могут усугубляться длитель­ным приёмом холестирамина.

Другим проявлением костной патологии явля­ется болезненная остеоартропатия лодыжек и за­пястий (рис. 13-18) [27] — неспецифическое ос­ложнение хронических заболеваний печени.