Связь с вирусом гепатита В

По данным мировой статистики, распростра­нённость носительства HBV коррелирует с забо­леваемостью ГЦК [9,10,142]. Наибольшая часто­та развития ГЦК отмечается в странах с наиболь­шим количеством носителей HBV [40]. Показано, что риск возникновения ГЦК у носителей HBV выше, чем в популяции [10]. В развитии ГЦК доказана этиологическая роль и других предста­вителей семейства гепаднавирусов, например ви­руса гепатита сурков [130]. В ткани ГЦК обнару­живается HBV-ДНК.

Канцерогенез — многостадийный процесс, в ко­тором играет роль как вирус, так и организм хозяи­на [46,141]. Конечный результат этого процесса — дезорганизация и перестройка ДНК гепатоцитов (рис. 28-2). При гепатите В вирус интегрируется в хромосомную ДНК хозяина, однако молекуляр­ный механизм канцерогенного эффекта HBV ос­таётся неясным. Интеграция сопровождается

Рис. 28-1. Стадии развития ГЦК при хроническом гепатите через трансфор­мацию в цирроз и образование крупных узлов-регенератов. См. также цветную иллюстрацию на с. 790.

Рис. 28-2. Факторы, способствующие развитию ГЦК [141].

хромосомными делециями и транслокациями, ко­торые влияют на рост и дифференцировку клеток (инсерционный мутагенез). Однако делеции не со­ответствуют участкам встраивания вирусной ДНК, а в 15% случаев рака последовательности вирусно­го генома в опухолевой ткани не обнаруживаются [46]. Показано, что встраивание HBV-ДНК в ге­ном хозяина не сопровождается ни повышенной экспрессией какого-либо определённого протоон­когена, ни делециями специфического участка ге­нома, несущего потенциальный антионкоген [46]. Характер интеграции в геном клеток хозяина не­постоянен, и вирусный геном у разных больных может интегрироваться в различные участки ДНК опухолевых клеток.

Х-антиген HBV считается трансактиватором, повышающим скорость транскрипции онкогенов [36].

Пре-S-белок оболочки HBV может накапливать­ся в достаточных для развития опухоли токсичес­ких количествах. Повышенное образование пре-S-белка HBV у трансгенных мышей приводит к тяжёлому воспалению печени и регенерации с пос­ледующим развитием опухолей [25]. Нарушенная регуляция экспрессии белков оболочки HBV мо­жет быть следствием интеграции в ДНК клеток хозяина.

Интеграция HBV-ДНК приводит к транслока­ции генов-супрессоров опухоли на хромосоме 17. Таким образом, гены супрессии опухоли, напри­мер онкоген р53 на хромосоме 17, могут играть важную роль в HBV-зависимом гепатоканцерогенезе [65,101]. Трансформирующий фактор роста а (ТФР-а) усиленно экспрессируется у 80% боль­ных с ГЦК. Возможно, он играет роль кофактора [64]. Гистохимические исследования показывают, что ТФР-а локализуется в тех же гепатоцитах, что и HBsAg, но отсутствует в опухолевых клетках.

Наибольшее значение в качестве предракового состояния имеет хронический гепатит В с исходом в цирроз. HBV приводит к развитию рака посред­ством интеграции, трансактивации, мутаций генов супрессии опухолей и повышения уровня ТФР-а.

У носителей HBsAg, инфицированных HDV, ГЦК встречается реже, возможно, вследствие по­давляющего действия на HDV.