Механизмы индукции ферментов микросомального окисления

В настоящее время описано более 250 химических соединений, вызывающих индукцию микросомальных ферментов. К числу этих индукторов относят барбитураты, полициклические ароматические углеводороды, спирты, кетоны и некоторые стероиды. Несмотря на разнообразие химического строения, все индукторы имеют ряд общих признаков; их относят к числу липофильных соединений, и они служат субстратами для цитохрома Р450.

Индукция защитных систем. Многие ферменты, участвующие в первой и второй фазе обезвреживания, − индуцируемые белки. Ещё в древности царь Митридат знал, что если сисгематически принимать небольшие дозы яда, можно избежать острого отравления. "Эффект Митридата" основан на индукции определённых защитных систем.

В мембранах ЭР печени цитохрома Р-450 содержится больше (20%), чем других мембрано-связанных ферментов. Лекарственное вещество фенобарбитал активирует синтез цитохрома Р-450, УДФ-глюкуронилтрансферазы и эпоксид гидролазы. Например, у животных, которым вводили индуктор фенобарбитал, увеличивается площадь мембран ЭР, которая достигает 90% всех мембранных структур клетки, и, как следствие, - увеличение количества ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков или токсических веществ эндогенного происхождения.

При химиотерапии злокачественных процессов начальная эффективность лекарства часто постепенно падает. Более того, развивается множественная лекарственная устойчивость, т.е. устойчивость не только к этому лечебному препарату, но и целому ряду других лекарств. Это происходит потому, что противоопухолевые лекарства индуцируют синтез Р-гликопротеина, глутатионтрансферазы и глутатиона. Использование веществ, ингибирующих или активирующих синтез Р-гликопротеина, а также ферменты синтеза глутатиона, повышает эффективность химиотерапии.

Металлы являются индукторами синтеза глутатиона и низкомолекулярного белка металлотионеина, имеющих SH-группы, способные связывать их. В результате возрастает устойчивость клеток организма к ядам и лекарствам.

Повышение количества глутатионтрансфераз увеличивает способность организма приспосабливаться к возрастающему загрязнению внешней среды. Индукцией фермента объясняют отсутствие антиканцерогенного эффекта при применении ряда лекарственных веществ. Кроме того, индукторы синтеза глутатионтрансферазы - нормальные метаболиты - половые гормоны, йодтиронины и кортизол. Катехоламины через аденилатциклазную систему фосфорилируют глутатионтрансферазу и повышают её активность.

Ряд веществ, в том числе и лекарств (например, тяжёлые металлы, полифенолы, S-алкилы глутатиона, некоторые гербициды), ингибируют глутатионтрансферазу.