Клиническая фармакология непрямых антикоагулянтов

Антикоагулянтами непрямого действия называют антитромботические пре­параты, которые нарушают образование в печени активной формы витамина К, необходимого для синтеза предшественников протромбина и некоторых других факторов свертывания (факторы VII, IX, X). По механизму действия непрямые антикоагулянты являются конкурентными антагонистами витамина К.

Основным преимуществом этих препаратов является возможность приема внутрь, что делает удобным их длительное использование как с лечебной це­лью, так и для профилактики тромбозов.

Непрямые антикоагулянты назначают внутрь в 2—3 приема в день, причем дозы разных препаратов неодинаковы и подбираются индивидуально.

Фармакодинамика. Непрямые антикоагулянты блокируют в гепатоцитах конечный этап образования витамин К-зависимых факторов свертывания (факторов II, VII, IX, X) — карбоксилирование, в результате чего возникает гипо-коагуляция, препятствующая появлению и прогрессированию тромбозов.

Эффекты различных препаратов различаются по скорости возникнове­ния и динамике развития гипокоагуляции, а также по срокам ее сохранения после отмены препарата. Эти различия связаны с разной биодоступностью и продолжительностью последействия — разной скоростью выведения из орга­низма.

Фармакокинетика. Непрямые антикоагулянты на 80—90% абсорбируются при приеме внутрь, связываются с альбуминами плазмы на 90% и более, мета-болизируются микросомальными ферментами печени. Метаболиты экскрети-руются с желчью в кишечник, повторно всасываются в кровь и вновь выделя­ются почками и частично кишечником. Препараты проникают через плаценту и могут вызвать геморрагические нарушения и аномалии развития плода (из­менения лицевого черепа, провалившийся нос и др.).

Взаимодействие с другими ЛС. На эффективность непрямых антикоагулян­тов влияют различные факторы. Усиливают их действие алкоголь, уксус, аце­тилсалициловая кислота, НПВС, кордарон, пенициллин, ампициллин, тетра-циклины, левомицетин, статины, тироксин, трициклические антидепрессанты и др. Ослабляют действие непрямых антикоагулянтов барбитураты, галопери-дол, холестирамин, глюкокортикостероиды, рифампицин, витамины группы К, поливитамины.

Антикоагулянты непрямого действия могут усиливать гипогликемическое действие препаратов сульфанилмочевины, токсические эффекты дифенина, ульцерогенный эффект глюкокортикостероидов.

Противопоказания. Непрямые антикоагулянты не назначают лицам пре­клонного возраста (старше 75—80 лет), беременным и новорожденным, а так­же больным высокой артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, с мозго­выми инсультами в ближайшем анамнезе, с заболеваниями, которые могут осложниться тяжелыми кровотечениями (язвенная болезнь желудка и двенад­цатиперстной кишки, эрозивный гастрит, язвенный колит, геморрагические диатезы и др.), при серьезных заболеваниях печени, обширных травмах и хи­рургических вмешательствах.

НЛР. При применении непрямых антикоагулянтов достаточно часто разви­ваются геморрагические осложнения. В целом геморрагические осложнения.

Кумариновые непрямые антикоагулянты сни­жают активность не только факторов свертывания крови II, VII, IX, X но и двуз важнейших физиологических антикоагулянтов — протеинов С и S. Дефицт этих антикоагулянтов способствует развитию тромбофилических состояний, по­этому при терапии кумаринами возможны рикошетные тромбозы.

Варфарин (кумарин). После приема внутрь препарат всасывается почти пол­ностью, максиматьное содержание в крови регистрируется через 2—12 ч. Чере; 36 ч после введения начальной дозы 40—50 мг достигается терапевтический уро­вень протромбина, эффект сохраняется еще в течение 36 ч. Около 96% препарата связано с плазменным альбумином. Уровень варфарина в плазме более стабилен в период лечения по сравнению с другими непрямыми антикоагулянтами. После отмены препарата протромбиновое время возвращается к норме через 3 сут.

Препарат обладает кумулятивными свойствами, и при его отмене необхо­димо постепенное уменьшение дозы.

35.Нежелательные лекарственные реакции. Классификация нежелательных лекарственных реакций. Нежелательные эффекты лекарственных средств при повторном применении. Примеры. Методы профилактики нежелательных лекарственных реакций.