Антигены гистосовместимости

На цитоплазматических мембранах практи­чески всех клеток макроорганизма обнаружива­ются антигены гистосовместимости. Большая часть из них относится к системе главного ком­плекса гистосовместимости, или МНС (аббр. от англ. Main Hystocompatibility Complex).

Антигены гистосовместимости играют ключевую роль в осуществлении специфичес­кого распознавания «свой-чужой» и индук­ции приобретенного иммунного ответа. Они определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, генетическую рестрикцию (ограничение) иммунного реагирования и другие эффекты.

У человека МНС был описан несколько позже в работах Дж. Доссе. Его обозначи­ли как HLA (аббр. от англ. Human Leukocyte Antigen), так как он ассоциирован с лейкоци­тами.

Биосинтез HLA определяется генами, локализованными сразу в нескольких локусах короткого плеча 6-й хромосомы.

МНС имеет сложную структуру и высокую полиморфность. По химической природе анти­гены гистосовметимости представляют собой гликопротеиды, прочно связанные с цитоплазматической мембраной клеток. Их отдельные фрагменты имеют структурную гомологию с молекулами иммуноглобулинов и поэтому от­носятся к единому суперсемейству.

Различают два основных класса молекул МНС и один дополнительный.

1. Условно принято, что МНС I класса индуцирует преиму­щественно клеточный иммунный ответ.

2. МНС II класса— гуморальный.

3. МНС II класса

Основные классы объединяют множество сходных по структуре антигенов, которые кодируются множеством аллельных генов. При этом на клетках индиви­дуума могут экспрессироваться не более двух разновидностей продуктов каждого гена МНС, что важно для поддержания популяционной гетерогенности и выживания как отдельной особи, так и всей популяции в целом.

МНС I класса состоит из двух нековалентно связанных полипептидных цепей с разной молекулярной массой: тяжелой альфа-цепи и легкой бета-цепи. Альфа-цепь имеет внеклеточный участок с доменным строением (al-, a2- и аЗ-домены), трансмембранный и цитоплазматический. Бета-цепь представляет собой бета-2-микроглобулин, который «нали­пает» на аЗ-домен после экспрессии альфа-це­пи на цитоплазматической мембране клетки.

Альфа-цепь обладает высокой сорбционной способностью по отношению к пептидам. Это свойство определяется al- и а2-домена­ми, формирующими так называемую «щель Бьоркмана» — гипервариабельный участок, ответственный за сорбцию и презентацию молекул антигена. «Щель Бьоркмана» МНС I класса вмещает нанопептид, который в та­ком виде легко выявляется специфическими антителами.

1. Процесс формирования комплекса «МНС I класса-антиген» протекает внутриклеточно непрерывно.

2. В его состав включаются любые эндогенно синтезированные пептиды, в том числе вирусные. Комплекс изначально соби­рается в эндоплазматическом ретикулуме, куда при помощи особого белка, протеосомы, пере­носятся пептиды из цитоплазмы. Включенный в комплекс пептид придает структурную ус­тойчивость МНС I класса. В его отсутствие функцию стабилизатора выполняет шаперон (калнексин).

Для МНС I класса характерна высокая ско­рость биосинтеза — процесс завершается за 6 часов.

Этот комплекс экспрессируются на поверхности практически всех клеток, кроме эритроцитов (в безъядерных клетках отсутс­твует биосинтез) и клеток ворсинчатого трофобласта («профилактика» отторжения пло­да). Плотность МНС I класса достигает 7000 молекул на клетку, и они покрывают около 1 % ее поверхности. Экспрессия молекул заметно усиливается под влиянием цитокинов,

Основная биологи­ческая роль HLA I класса состоит в том, что они определяют биологическую индивидуаль­ность («биологический паспорт») и являются маркерами «своего» для иммунокомпетентных клеток. Заражение клетки вирусом или мутация изменяют структуру HLAI класса. Содержащая чужеродные или модифицированные пептиды молекула МНС I класса имеет нетипичную для данного организма структуру и является сиг­налом для активации Т-киллеров (СО8⁺-лим-фоциты). Клетки, отличающиеся по I классу, уничтожаются как чужеродные.

МНС 1 – для облегчения распознавания внутриклеточной инфекции.

В структуре и функции МНС II класса есть ряд принципиальных отличий.

1. Во-первых, они имеют более сложное строение. Комплекс об­разован двумя нековалентно связанными по­липептидными цепочками (альфа-цепь и бета-цепь), имеющими сходное доменное строение. Альфа-цепь имеет один глобуляр­ный участок, а бета-цепь — два. Обе цепи как трансмембранные пептиды состоят из трех участков — внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического.

2. Во-вторых, «щель Бьоркмана» в МНС II клас­са образована одновременно обеими цепочками. Она вмещает больший по размеру олигопептид (12-25 аминокислотных остатков), причем пос­ледний полностью «скрывается» внутри этой щели и в таком состоянии не обнаруживается специфическими антителами.

3. В-третьих, МНС II класса включает в себя пептид, захваченный из внеклеточной среды путем эндоцитоза, а не синтезированный са­мой клеткой.

4. В-четвертых, МНС II класса экспрессируется на поверхности ограниченного числа клеток: дендритных, В-лимфоцитах, Т-хел-перах, активированных макрофагах, тучных, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Обнаружение МНС II класса на нетипичных клетках расценивается в настоящее время как иммунопатология.

Биосинтез МНС II класса протекает в эндоплазматическом ретикулуме, образующий­ся димерный комплекс затем встраивается в цитоплазматическую мембрану. До включе­ния в него пептида комплекс стабилизируется шапероном (калнексином). МНС II класса экспрессируется на мембране клетки в течение часа после эндоцитоза антигена. Экспрессия комплекса может быть усилена γ-интерферо­ном и снижена простагландином Е_г

Биологическая роль МНС II класса чрез­вычайно велика. Фактически этот комплекс участвует в индукции приобретенного им­мунного ответа. Фрагменты молекулы анти­гена экспрессируются на цитоплазматической мембране особой группы клеток, которая получила название антигенпрезентирующих клеток (АПК). Это еще более узкий круг сре­ди клеток, способных синтезировать МНС II класса. Наиболее активной АПК считается дендритная клетка, затем — В-лимфоцит и макрофаг.