Циклооксигеназный путь: синтез простаглан-динов и тромбоксанов

Активация фосфолипаз. Синтез простагланди-нов начинается только после отделения поли-еновых кислот от фосфолипида мембраны под действием ферментов (рис. 8-47). Активация фосфолипаз, ассоциированных с мембранами, происходит под действием многих факторов: гормонов, гистамина, цитокинов, механического воздействия.

Рис. 8-45. Семейства простагландинов.

Рис. 8-46. Структура тромбоксанов. ТХ А₂ синтезируется из арахидоновой кислоты; ТХ А₃ синтезируется из эйкозапентаеновой кислоты.

Рис. 8-47. Отделение арахидоновой кислоты от глицерофосфолипидов. МАГ - моноацилглицерол; ИФ₃ - инозитолтри-фосфат.

Связывание стимулирующего агента с рецептором может активировать или фосфолипазу А₂ или фосфолипазу С. Это зависит от типа клетки и типа рецепторов.

После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды. В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов, простациклинов и тромбо-ксанов, и липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов или других эйкоза-ноидов (рис. 8-48).

Синтез простагландинов. Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н₂ синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют цик-лооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопроте-инов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР, и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин (385), в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н₂ синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гид-ропероксидпроизводное, называемое PG G₂. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG H₂. До образования PG H₂ путь синтеза разных типов проста-гландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG H₂ специфичны для каждого типа клеток.

Например, PG H₂ в клетках ГМК может быть восстановлен под действием PG E синтазы с образованием PG E₂или под действием PG D синтазы с образованием PG D₂. В тромбоцитах содержится фермент тромбоксансинтаза, превращающий тот же исходный PG H₂ в ТХ А₂, обладающий сильным сосудосуживающим

действием. В клетках эндотелия под действием фермента простациклинсинтазы из PG H₂ синтезируется PG I₂(простациклин), имеющий сосудорасширяющее действие.