Лютеин и зеаксантин

История открытия

Впервые выделенные Heinrich Wilhelm Ferdinand Wackenroder (1789–1854) еще в начале XIX века из желтой репы и моркови, каротиноиды, как оказалось, присутствуют в клетках и тканях у всех представителей живой природы. Они являются самыми распространенными пигментами в природе. При этом на сегодняшний день обнаружено свыше 1000 различных каротиноидов, и это количество не является предельным. Каротиноиды – это фитохимические соединения растительного происхождения.

В 1945 г. доктор Wald впервые сформулировал теорию о том, что цвет желтого пятна сетчатки глаза является следствием ксантофилии. Позже, в 1985 г., исследователь Bone с соавторами смогли показать, что речь идет о «желтых» каротиноидах – лютеине и зеаксантине. Они называются «макулярными пигментами» и должны поступать из продуктов питания, так как человеческий организм не способен самостоятельно синтезировать каротиноиды или превращать другие каротиноиды, например a– и ß –каротин, в лютеин и зеаксантин. В сетчатке и макуле содержатся исключительно лютеин и зеаксантин, в них нет других каротиноидов, таких как ß–каротин или ликопин, которые в норме встречаются в крови и других тканях организма (Bernstein, 2001). Механизм, который лежит в основе такого высокоселективного накопления, в настоящее время еще не изучен.

Первым доступным препаратом содержащим лютеин, стал полученный из ноготков (marigold) натуральный L – эфир лютеина. Его получали путем экстракции эфирным маслом [14].

Функции лютеина и зеаксантина в организме

Оба каротиноида, лютеин и зеаксантин, отвечают за две функции: фильтрация синей части спектра света и антиоксидантное действие. Фоторецепторы очень чувствительны к богатой энергией синей части видимого спектра («риск синего света»). Химические свойства лютеина и зеаксантина позволяют каротиноидам абсорбировать синий свет. Они находятся в сетчатке между падающим светом и фоторецепторами, так что их можно назвать «внутренними солнечными очками». Кроме того, обращенная к свету мембрана фоторецептора содержит большое количество ненасыщенных жирных кислот и поэтому подвержена оксидативному стрессу с образованием высокоактивных форм кислорода («свободных радикалов»). Учитывая хорошее кровоснабжение (как следствие, хорошее снабжение кислородом) и сильное освещение, сетчатка представляет собой идеальную среду для образования высокоактивных форм кислорода (Landrum, 2001). В связи с этим особое значение приобретают антиоксидантные защитные механизмы. Оба механизма – защита сетчатки от синей части спектра и свободных радикалов – могут ослаблять повреждающее воздействие на сетчатку в течение жизни и таким образом уменьшать риск развития дегенеративных заболеваний (например, ВМД). В соответствии с этим предполагается, что каротиноиды сетчатки лютеин и зеаксантин играют важную роль в предотвращении возрастных дегенеративных заболеваний глаз. В настоящее время эта теория подтверждена результатами исследований на животных (Malinow, 1980; Neuringer, 2001; Thomson, 2002).

Каротиноиды защищают клетки от неспецифического окисления путем: 1) - гашения синглетного кислорода и рассеивания в тепло избытка энергии, и 2) - улавливания свободных радикалов, что предотвращает или останавливает цепную реакцию. Благодаря своей молекулярной структуре, зеаксантин и лютеин представляют собой крайне эффективные антиоксиданты, которые борятся с синглетным кислородом в 475 раз (зеаксантин) и 200 (лютеин) соответственно эффективнее витамина Е и существенно эффективнее, чем другие тестировавшиеся каротиноиды:
 

Установлено, что лютеин и зеаксантин воздействуют на зрение намного эффективнее, чем такие каротиноиды, как витамин А, ликопен и бета-каротен это подтверждают данные в таблице 1, где показано содержание каротиноидов в плазме крови и различных слоях сетчатки.

Таблица 1

Содержание макулярных каротиноиды в сравнении с β-каротеном
Каротиноиды Концентрация в плазме (µmol/L) Концентрация в слоях сетчатки (promoles/mm2)
Лютеин 0,291 0,192 0,283   Внутренние: 2,4 Средние: 0,22 Наружные: 0,065
Мезозеаксантин Отсутствует Внутренние: 1,4 Средние: 0,037 Наружные: 0,0061
Зеаксантин 0,041 0,062 0,073 Внутренние: 1,7 Средние: 0,094 Наружные: 0,020
β - каротен 0,222 0,463 Отсутствует
1. Khachik et. Al., 1997 2. Olmedilla et all., 1997 3. Ascherio et all., 1992

Лютеин является исключительно важным элементом в профилактике старческих катаракт и старческой дегенерации желтого пятна сетчатой оболочки глаза. Помимо этого, лютеин обладает антиатерогенным действием. За время, прошедшее с момента открытия роли лютеина в организме человека, накоплены достоверные клинические данные, доказывающие, что ежедневное употребление достаточного количества лютеина значительно снижает риск возникновения заболеваний сетчатки [8].

Лютеин и зеаксантин лучше всего аккумулируются в тех частях тела, которые наиболее подвержены угрозе вредного воздействия свободных радикалов. В связи с этим лютеину и зеаксантину сегодня придается большое значение в профилактике заболеваний не только глаз, но и сердца, молочной железы, в укреплении иммунной системы и снижении риска возникновения рака.

Результаты клинических испытаний

В исследованиях с участием людей оценивались прежде всего такие параметры, как: – плотность макулярного пигмента (МП); – изменение плотности МП в зависимости от питания; – риск развития ВМД в зависимости от количества поступивших с пищей лютеина/зеаксантина и их концентрацией в крови человека. С помощью современных неинвазивных диагностических методик установлено, что плотность МП меньше у женщин, у людей со светлыми глазами, у курящих, при ожирении, и у людей, страдающих ВМД (Hammond, 1996; Hammond, 2002; Bone, 2001). Эти факторы расцениваются, как факторы риска ВМД. Результаты исследований, оценивающих уровень плотности МП в зависимости от возраста пациента, достаточно противоречивы (Hammond, 2002; Bone, 2001). Однако есть данные, свидетельствующие о том, что генетические факторы не являются ключевыми в генезе данного заболевания, а факторы питания, напротив, играют особенно важную роль. Считается, что имеет значение не только фактическое поступление лютеина и зеаксантина с пищей, но и другие факторы, которые могут влиять на усвоение каротиноидов из продуктов питания (Hammond, 1995). Связь между поступлением лютеина и зеаксантина и плотностью МП изучалась во многих исследованиях, и в настоящее время эти исследования продолжаются. В качестве источника лютеина и зеаксантина используются либо лютеин – и зеаксантин – содержащие продукты питания, либо биологически активные добавки. Как правило, исследователи отмечают, что повышенное потребление лютеина в течение 1–2 недель приводит к повышению его концентрации в сыворотке, так что в зависимости от дозы через 2–4 недели достигается плато концентрации каротиноидов. Плотность МП реагирует медленнее, чем концентрация каротиноидов в сыворотке крови. Увеличение потребления лютеина начинает действовать только примерно через 4 недели. Однако плотность МП остается повышенной после уменьшения потребления лютеина и зеаксатина до уровня начала исследования (Landrum, 1997; Hammond, 1997).

Биологическая ценность лютеина продемонстрирована на женщинах 50-70 лет. Ежедневная доза 12 мг лютеина в течение 2 месяцев показала повышение в 5 раз уровня лютеина в крови, при этом уровень ß-каротина и ликопена не снизился. В этом же исследовании употребление 4 мг лютеина в день в сочетании с 4 мг ß-каротина и 4 мг ликопена также значительно повышало уровень лютеина в крови (2,3 раза). Все лютеино-содержащие добавки усваивались хорошо [8].

Клиническими испытаниями доказано, что эти вещества снижают риск развития катаракты на 20%, а риск развития ВМД – на 40%. Эффект сохраняется до 6 месяцев (при приеме лютеина в дозе не менее 2,4 мг в день).

Проводилась клиническая эффективность препарата «Витрум®Вижн» (Unipharm, Inc.) при синдроме «усталого глаза» проведен на основании данных обследования 34 пациентов из них 14 мужчин и 20 женщин, средний возраст 29,79 ± 6,14 года. Методы исследования включали визометрию, авторефрактометрию, определение запаса относительной аккомодации, статистическую периметрию в области 0-30· на периметре Centerfield (Oculus) с использованием программы Fast Threshold. Кроме того, каждый пациент заполнял анкету, где субъективно оценивал в баллах от 0 до 4 выраженность каждого симптома, время появления усталости глаз после начала зрительной работы, а также изменение качества зрения и общего самочувствия.

Анализ эффективности «Витрум®Вижн» ВМД проведен на основании данных обследования 24 больных, средний возраст 64,96 ± 8,54 года. Методы исследования включали визометрию, статистическую периметрию в области 0-30· на периметре Centerfield (Oculus), программа Fast Threshold, ганцфельд-электроретинографию (ЭРГ), ритмическую ЭРГ, макулярную ЭРГ на приборе Neuropto (Medelec), оптическую когерентную томографию (ОКТ) сетчатки макулярной области на лазерном томографе Zeiss.

Пациенты обеих групп были обследованы дважды: до начала приема «Витрум®Вижн» и через 1 месяц от начала приема препарата.

При анализе субъективной оценки проявлений синдрома «усталого глаза» по результатам анкетирования выявлено значительное снижение выраженности «зрительных» симптомов, связанных с развитием аккомодационной и ретинальной астенопии. Значительно менее выраженное ухудшение зрения вдаль после рабочего дня отметили 26 (89,6%) пациентов, улучшение фокусирования вблизи – 16 (80%) пациентов. Кроме того, отмечено снижение выраженности «глазных» симптомов, связанных с негативным воздействием компьютерного излучения, а также других составляющих «офисного» синдрома (кондиционированный воздух и др.) на конъюнктиву и роговицу. Уменьшение покраснения глаз отметили 14 (50%) пациентов снижение субъективного дискомфорта в виде тяжести, боли в глазах – 21 (72,4%).

По данным анкетирования на фоне приема препарата большинство пациентов (25 человек, 73,5%) отмечали увеличение продолжительности зрительной нагрузки до появления ощущения «усталости» глаз, улучшение качества зрения (24 пациента, 70,6%) и общего самочувствия (25 пациентов, 73,5%).

Таким образом, на фоне приема «Витрум®Вижн» отмечено значительное уменьшение выраженности симптомов «усталого глаза» и улучшение качества зрения при зрительных нагрузках. Вероятно, насыщение сетчатки глаза каротиноидами (лютеином, зеаксантином) и витамином С способствует повышению четкости ретинального изображения и функциональной активности клеток сетчатки в условиях повышенной световой нагрузки; антиоксидантная активность препарата препятствует чрезмерному проявлению фототоксического эффекта; взаимодополняющий комплекс витаминов, микроэлементов и лютеина повышает работоспособность аккомодационной мышцы, снижает ее тонус. Уменьшение выраженности «глазных» симптомов «усталого глаза», вероятно, обусловлено общим повышением комфорта при зрительной нагрузке на фоне приема «Витрум®Вижн».

Через 1 месяц от начала приема «Витрум®Вижн» тенденция к повышению остроты зрения отмечена при всех формах ВМД. На фоне приема «Витрум®Вижн» у большинства пациентов с ВМД улучшились зрительные функции. Известно, что развитие данного заболевания в значительной степени связано с низким уровнем каротиноидов в макуле, недостаточностью системы антиоксидантной защиты. Накопление в ткани сетчатки пациентов лютеина и зеаксантина во время приема «Витрум®Вижн»,вероятно ведет к усилению светофильтрующей функции, защите структур сетчатки от повреждающего спектрального диапазона света и фототоксических соединений липофусцина и ретинил-ретинилиден этаноламина, повышению качества зрения. Кроме того, факторы антиоксидантной защиты тормозят прогрессирование заболевания, способствуют повышению функциональной активности клеток сетчатки.

Препарат «Витрум®Вижн» является эффективным средством лечения возрастной макулярной дегенерации и проявлений синдрома «усталого» глаза [15].

Окувайт Лютеин способен повышать оптическую плотность макулы (LUNA 2006 – новое исследование), препарат содержит лютеин, зеаксантин и витамины (Bausch & Lomb, Германия). О результатах исследования рассказал на конгрессе SEO/DOG в Берлине (Германия) профессор D. Pauleikhoff. В этом исследовании изучалось влияние потребления 12 мг лютеина и 1 мг зеаксантина на состояние макулярного пигмента. Исследуемая группа состояла из 108 пробандов, как здоровых, так и больных ВМД, которые в течение 6 месяцев ежедневно принимали во время еды по 2 таблетки препарата. Контрольная группа состояла из 28 человек, которые не получали пищевые добавки. В исследуемой группе раз в шесть недель измеряли концентрацию лютеина и зеаксантина в сыворотке крови, а также определяли плотность макулярного пигмента при помощи объективного метода измерения – аутофлюоресцентной спектроскопии с применением сканирующего лазерного офтальмоскопа. По истечении всего лишь трех месяцев с начала исследования у 75% человек исследуемой группы наблюдалось статистически достоверное увеличение плотности макулярного пигмента, причем при более низких исходных показателях повышение было более резким и быстрым, чем при более высоких исходных показателях. Отдельно необходимо отметить, что максимальная плотность макулярного пигмента была зафиксирована в конце девятого месяца наблюдения, т.е. через 3 месяца после окончания приема пищевой добавки с лютеином и зеаксантином.

В исследовании AREDS, которое включало около 5000 участников и проводилось в среднем 6,3 года, было показано, что антиоксиданты, минералы и каротиноиды, входящие в состав Окювайт Лютеина, предотвращают развитие, а также прогрессирование уже соответствующей ВМД, предотвращают снижение остроты зрения и развитие слепоты [1].

Проведено ряд исследований, в которых изучалась сравнительная эффективность применения лютеина и зеаксантина как по отдельности, так и в комбинации для лечения больных ВМД. В процессе исследования испытуемые получали от 1,5 до 60 мг лютеина в сутки. При оценке результатов изолированного применения лютеина и зеаксантина в высоких дозировках было определено увеличение концентрации этих веществ в крови, но не зафиксировано уплотнения пигментного эпителия в сетчатой оболочке, т.е. не достигнуто никакого эффекта. В отличие от изолированного употребления лютеина и зеаксантина, при применении Окювайт Лютеина повышение содержания лютеина и зеаксантина в плазме крови сопровождалось уплотнением пигментного эпителия (данные исследования LUNA) [1].

В контрольной группе больных ВМД, которые получали плацебо, не выявлено повышение лютеина в плазме крови, положительной динамики визоконтрастометрии и локальной макулярной элекроретинограммы.

Источники поступления

Лютеином богаты желто‑красные овощи и фрукты, овощи с темными листьями: оранжевый перец, морковь, сладкая кукуруза, синий виноград, хурма, брокколи, шпинат, авокадо, листовая капуста, огородная (кормовая) капуста, цикорный салат, сельдерей, салат-латук, зеленые бобы, оранжевые, свежие лекарственные травы. Довольно высоко содержание этого вещества в яйцах птиц. Следовательно, можно допустить, что при наличии в ежедневном рационе достаточного количества овощей и фруктов потребность организма в лютеине может быть полностью удовлетворена. Но в некоторых случаях поступление лютеина с пищей может оказаться недостаточным, и тогда необходим дополнительный прием лютеинсодержащих препаратов [8].

Суточная потребность в каротиноидах в странах Западной Европы составляет 1–2 мг.

Лютеин или эфир лютеина для коммерческого использования, например, в пищевых добавках или в качестве пищевого красителя получают обычно из цветков бархатцев (Tagetes erecta).

Оба каротиноида поступают с пищей в кровяное русло и в конечном итоге накапливаются в тканях глаза. Особенность лютеина еще и в том, что он сохраняет свои свойства после термической обработки продукта. С другой стороны, хлорированная вода (в частности, хлор) разрушает связи внутри молекулы лютеина и зеаксантина [3]. С молоком матери человек получает необходимую дозу лютеина и зеаксантина. Но под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды и разрушительного влияния синего света количество лютеина и зеаксантина в течение всей жизни снижается. Для сохранения определенного баланса этих веществ мы нуждаемся в постоянном их поступлении в организм.

Таблица 2

Рекомендованный ежедневный прием лютеина и зеаксантина по возрастным группам На основании базы данных:USDA Carotenoid Databast, 1998 [9].
Возрастная группа Лютеин (мкг/день) Зеаксантин (мкг/день) Соотношение лютеина и зеаксантина
20-29     4,2:1
30-39     5,1:1
40-49     4,9:1
50-59     5,8:1
60-69     6,2:1
70+     5,8:1

Очень важно с диетой обеспечить определенное соотношениелютеина к зеаксантину, которое составляет от 4 до 6 частей лютеина к 1 части зеаксантина [6]. Кроме того, на основании многих проведенных исследований и анализа риска развития заболеваний глаз можно утверждать, что наиболее адекватно соотношение лютеина и зеаксантина 5:1 [4, 5].

Жители Испании с пищей получают немного больше лютеина, чем другие европейцы – 3,25 мг в день, во Франции эта цифра равна 2,50 мг, а в Ирландии нехватка лютеина особенно ярко выражена. В день с пищей среднестатистический ирландец получает 1,56 мг лютеина.

При нормальном рационе питания человек употребляет около 1,5 мг лютеина в сутки [1].

Как упоминалось выше лютеин и зеаксантин поступают с пищей, а зеаксантин (мезозеаксантин) может образовываться еще и в глазном аппарате непосредственно в сетчатке из лютеина.

Потребление лютеина и зеаксантина в течение длительного периода времени не опасно для здоровья. К такому выводу пришли эксперты на заседании ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам. По оценке комиссии, допустимая суточная доза лютеина составляет 2 мг в день на 1 кг веса. Таким образом, человек, весящий 60 кг, без опасений может ежедневно принимать до 120 мг лютеина (плюс зеаксантин) из бархатцев прямостоячих (Tagetes erecta). Однако, физиологически эффективными являются и гораздо меньшие количества: уровень содержания лютеина в крови и плотность макулярного пигмента значительно повышаются при приеме 2,4 мг в день.

У человека необходимая норма ежедневного потребления лютеина составляет 800–1000 мкг, а зеаксантина – около 200 мкг (Mohammdshah et al., 1999; Manzi et al., 2002) [8]. Все каротиноиды, как жирорастворимые вещества, наиболее полноценно усваиваются в сочетании с липидами, поэтому принимать их рекомендуется в сочетании с лецитином или сливочным маслом. Взрослый человеческий организм усваивает до 90% оксикаротиноидов, принимаемых с пищей, в то время как ß–каротин усваивается лишь на 35% [8].

Таблица 3

Соотношение и содержание лютеина и зеаксантина в продуктах На основании базы данных: USDA Carotenoid Databast, 1998 [3]
Продукты Лютеин (мкг /100 г) Зеаксантин (мкг /100 г) Соотношение лютеина и зеаксантина
Бобы     14:1
Морковка     15:1
Сельдерей     77:1
Кукуруза     0,68:1
Яйцо     1,3:1
Кале     90:1
Апельсин     1,5:1
Горошек     22:1
Персик     9:1
Красный перец   2,20 -
Хурма     0,71:1
Шпинат 11 607   36:1
Мандарины     1,1:1
Тыква     31:1

Биодоступность

Содержащиеся в пище вещества должны всасываться в кишечнике, и только тогда они проявляют свое биологическое действие (т.е. вещества должны быть биодоступны). В исследованиях лютеина, плотности МП и ВМД используются две формы лютеина: свободный неэстерифицированный лютеин, который встречается в зеленых овощах, и эфир лютеина, т.е. форма лютеина в виде эфира жирной кислоты, который встречается в желтых и оранжевых фруктах.

Усвоение свободного лютеина в тонком кишечнике отличается от усвоения эфиров лютеина. Свободный лютеин всасывается в тонком кишечнике в неизменном виде, в то время как эфиры лютеина должны быть деэстерифицированы (превращены в свободный лютеин) ферментами тонкого кишечника. Молекулярная масса эфиров лютеина в два раза больше, чем свободного лютеина. Таким образом, чтобы получить в конечном итоге равное количество усвоенного лютеина, эфиров лютеина требуется в два раза больше.

К настоящему времени проведено четыре исследования, в которых непосредственно сравнивалась биодоступность свободного лютеина и эфира лютеина. В исследовании, проведенном Phyllis Bowen и сотрудниками Университета Иллинойса (Чикаго, США), подтверждены более ранние результаты, что эфир лютеина для человека обладает высокой биодоступностью. Кроме того, результаты этого исследования показывают, что гидролиз эфира лютеина не влияет на его биодоступность, которая, как оказалось, на 61,6 % лучше, чем у свободного лютеина. По мнению авторов, на биодоступность оказывают влияние другие факторы, например, форма препарата (Bowen, 2002). Рабочая группа Dr. Elisabeth J. Johnson, Университет Тафтс (Бостон, США) сравнивали биодоступность лютеина из яичного желтка, вареного шпината, желатиновых капсул, содержащих свободный лютеин, и желатиновых капсул, содержащих эфир лютеина. Биодоступность лютеина из яичного желтка была наилучшей, биодоступность лютеина из других источников была одинаковой. В двух исследованиях на базах университетов Штутгарта–Гогенхайма и Ганновера (Германия) с использованием каротиноидов, химическая структура которых очень похожа на лютеин, показано, что биодоступность каротиноидов в форме эфиров, по меньшей мере, такая же, как из свободной формы (Breithaupt, 2003) или даже лучше (Breithaupt, 2004).

Химические и физические свойства

Лютеин

Выпускается лютеин 5% CWS и 20% FS, а также в чистом виде.

Лютеин 20% FS представляет собой суспензию (3 R, 3´ R, 6´ R) - β,ε – каротен - 3, 3´- диола в кукурузном масле и содержит не менее 20,0% лютеина (C40H56O2) и не менее 1,0% зеаксантина (C40H56O2).

В состав 1,0 г входят: лютеин, экстрагированный из бархатцев прямостоячих (Tagetes erecta), сем. Астровые (Asteraceae) – 200 мг; масло кукурузное – 790 мг; DL - α – токоферол – 10 мг.

По внешнему виду – это масляная вязкая жидкость красного цвета, содержащая микронизированные кристаллы лютеина, диспергированные в кукурузном масле.

Лютеин 5% CWS представляет собой порошок (3 R, 3´ R, 6´ R) - β,ε – каротен - 3, 3´- диола. Содержит не менее 5,0% лютеина (C40H56O2).

В состав 1,0 г входят: лютеин, экстрагированный из бархатцев прямостоячих (Tagetes erecta), сем. Астровые (Asteraceae) – 50 мг; DL - α – токоферол – 10 мг; аскорбил пальмитат 10 мг; рыбный желатин 180 мг; сахароза 460 мг; натрия аскорбат кристаллический 20 мг; зерно крахмальное 270 мг.

По внешнему виду – это мелкозернистый порошок красноватого цвета. Частицы порошка содержат лютеин, равномерно диспергированный в матрице из бычьего желатина и сахарозы, которая покрыта оболочкой из кукурузного крахмала. Подходит для обогащения продуктов питания или для производства фармацевтических препаратов в форме таблеток или твердых желатиновых капсул как в индивидуальном виде, так и в комбинации с витаминами и минералами.

Зеаксантин

Выпускается зеаксантин 5% TG, 5% CWS/S - TG и 20% FS, а также в чистом виде.

Зеаксантин 20% FS представляет собой суспензию (3 R, 3´ R) - β, β – каротен - 3, 3´- диола в кукурузном масле и содержит не менее 20,0% зеаксантина (C40H56O2).

В состав 1,0 г входят: зеаксантин – 200 мг; масло кукурузное – 790 мг; DL - α – токоферол – 10 мг.

По внешнему виду – это масляная вязкая жидкость красного цвета, содержащая микронизированные кристаллы зеаксантина.

Зеаксантин 5% TG представляет собой порошок (3 R, 3´ R) - β, β – каротен - 3, 3´- диола в кукурузном масле и содержит не менее 5,0% зеаксантина (C40H56O2).

По внешнему виду – это сыпучий порошок красноватого цвета. Частицы порошка содержат зеаксантин, равномерно диспергированный в матрице из бычьего желатина и сахарозы, которая покрыта оболочкой из кукурузного крахмала. Подходит для обогащения продуктов питания или для производства фармацевтических препаратов в форме таблеток или твердых желатиновых капсул как в индивидуальном виде, так и в комбинации с витаминами и минералами.

Для производства препарата Черника с лютеином зеаксантин и лютеин используются в виде 20% суспензии, так как данная комбинация совместима с действующими компонентами содержимого капсулы, данные суспензии хорошо смешиваются с маслами (в нашем случае с подсолнечным маслом), зеаксантин 20% FS и лютеин 20% FS используются по рекомендации производителя субстанций при производстве мягких желатиновых капсул.


Понравилась статья? Добавь ее в закладку (CTRL+D) и не забудь поделиться с друзьями:  



double arrow
Сейчас читают про: