Сын и наследник Филиппа II Александр, названный Македонским, хотел укрепить единоличную власть и расширить свое господство. После укрепления северных границ Македонии и стабилизации македонской гегемонии в раздробленной Греции в 334 г. до н.э. Александр направился в Малую Азию, за четыре года подчинил себе начавшую уже распадаться Персидскую империю и, совершив походы в 329 г. до н.э. в Среднюю Азию, а в 325 г. до н.э. в Индию, расширил границы своей империи от Дуная до Инда, но его войско отказалось идти дальше. Тем не менее ему удалось соединить в одно целое греко-македонскую и персидскую знать; (массовая свадьба 10 000 македонцев и греков с чистокровными персиянками в Сузах в 324 до н.э.) и на этой основе — греческую и восточную культуры. Когда в 323 г. до н.э. Александр, замышлявший покорение Аравии и Северной Африки, умер от лихорадки, ему не нашлось достойного преемника, который был бы в состоянии удержать под единой властью с таким трудом созданную империю. Как только между командующими армией Александра начались раздоры, империя развалилась на несколько частей, в которых впоследствии правили диадохи — преемники Александра, постоянно боровшиеся между собой за власть.
Самыми крупными эллинистическими государствами, отколовшимися от империи Александра, были, не считая самой Македонии, империя Птолемеев в Египте и государство Селевкидов, включавшее Месопотамию, Персию, Сирию, Иран, часть Средней Азии. В Малой Азии сложилось несколько небольших государств, самым значительным из которых было Пергамское царство. Греческие полисы, объединяясь в новые союзы, все равно не могли освободиться от македонской гегемонии.