Биотрансформация (метаболизм) лекарственных веществ

Биотрансформация - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма.

Основная цель биотрансформации – превращение липофильных веществ в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками. Метаболиты могут экскретироваться (выводиться) из организма или подвергаться дальнейшим преобразованиям (рис.1).

Биотрансформация лекарств на 90-95% протекает в клетках печени (в их микросомах, содержащих наборы ферментов, необходимых для метаболизма лекарств), а также в кишечнике, легких, почках, крови и плаценте.

Процессы метаболизма лекарств разделяются на две фазы. В первой фазе, вследствие окисления, восстановления или гидролиза, происходит изменение молекулы лекарства с образованием функциональных групп с активными атомами водорода: окси-, амино-, карбоксигрупп и т.д. Этот процесс называется метаболической трансформацией. Во второй фазе с участием этих функциональных групп происходит конъюгация (биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу некоторых биогенных соединений или химических группировок) с высокополярными кислотными остатками серной, глюкуроновой и др. кислот, некоторых аминокислот (глицин). Биотрансформация, как правило, приводит к снижению фармакологической активности (к инактивации) лекарств.

Рис.1. Кишечно-печёночная циркуляция лекарства

Однако, в ряде случаев может происходить образование активных метаболитов, на основе которых созданы пролекарства (prodrugs). В некоторых случаях в процессе метаболизма лекарства образуются токсичные метаболиты.

Рис. 2. Пути биотрансформации лекарственных веществ в организме

Метаболизм лекарства определяет время циркуляции препарата в организме, т.е. продолжительность терапевтического эффекта, а значит – схему дозирования препарата.

Скорость биотрансформации лекарственных веществ зависит от многих факторов: пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других лекарственных средств. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами, поэтому метаболизм некоторых веществ у мужчин происходит быстрее, чем у женщин.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарственных веществ, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес.

Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих лекарственных веществ (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых лекарственных веществ и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание лекарственных веществ происходит медленнее.

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают (ингибируют) активность метаболизирующих ферментов.

При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ. Скорость биотрансформации лекарств зависит от генетических факторов. Фармакогенетика - раздел фармакологии, изучающий врожденные особенности метаболизирующих ферментов у человека. Нарушение структуры и функции данных ферментов называют энзимопатией (ферментопатией).