2018-02-14
1374
Наследственные атаксии
Болезнь Фридрейха
Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Ген болезни Фридрейха располагается в локусе 9q13-q21 девятой хромосомы. Происходит дегенерация спинно-мозжечковых путей, задних канатиков спинного мозга, пирамидных путей и реже мозжечка.
Клиническая картина заболевания
Первые симптомы заболевания появляются в возрасте 10-20 лет, чаще в препубертатном периоде.
Заболевание манифестирует появлением неловкости и неуверенности при ходьбе (больные пошатываются, спотыкаются, особенно в темноте), формированием динамической атаксии.
Вскоре к атаксии присоединяется дизартрия, исчезновение сухожильных и надкостничных рефлексов до тотальной арефлексии.
Типичным проявлением болезни Фридрейха является нарушение глубокой чувствительности, мышечная гипотония.
Мозжечковая и сенситивная атаксия нарастают, присоединяется слабость и атрофия мышц ног (позже изменения распространяются на руки). Больные перестают самостоятельно ходить и обслуживать себя.
Отмечаются и экстраневральные изменения:
Прогрессирующая кардиомиопатия (чаще гипертрофическая), являющаяся, в большинстве случаев, причиной гибели.
Скелетные деформации (сколиоз, "стопа Фридрейха" с высоким вогнутым сводом, переразгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных)
Эндокринные нарушения (сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм и пр)
Катаракта
Болезнь характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, длительность заболевания с момента появления первых симптомов обычно не превышает 20 лет.
Причиной смерти больных служат сердечная или легочная недостаточность и инфекционные осложнения.
Критерии диагноза
1. Аутосомно-рецессивный тип наследования
2. Дебют в подростковом возрасте (реже в юношеском)
3. Атаксия, арефлексия, нарушение глубокой чувствительности, слабость и атрофии мышц ног (позднее рук)
4. Скелетные деформации
5. Эндокринные нарушения
6. Кардиомиопатия
7. Катаракта
8. Атрофия спинного мозга при МРТ
9. ДНК-диагностика
Лечение больных сводится к общеукрепляющим средствам, корригирующей гимнастике, массажу.
Хорея Гентингтона
Наследственное дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся распространенным хореическим гиперкинезом, деменцией и имеющее неуклонно прогрессирующее течение.
Главные особенности заболевания
• Наследственная природа
• Позднее появление клинической симптоматики (40-50 лет)
• Развитие деменции
Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования со сто процентной пенетрантностью гена.
Патологический ген локализован на коротком плече четвертой хромосомы.
При данном заболевании отмечается феномен антиципации (антиципация - нарастание тяжести проявлений болезни и появление ее в более молодом возрасте в последующих поколениях).
Патогенетическая основа болезни
Основная мишень - corpus striatum (полосатое тело)
Ген заболевания оказывает свое действие путем повреждения глутаматергического кортикостриарного пути, что приводит к сверхстимуляции нейронов полосатого тела и их повреждению избытком перекисных радикалов.
Относительная сохранность дофаминергического пути и функциональное преобладание дофаминергической активности в подкорковых ганглиях является непосредственной причиной возникновения хореического гиперкинеза.
Происходит так же снижение тормозного влияния ГАМК-эргической системы из-за дегенерации ГАМК-ергического стриопаллидарного пути и гибели ГАМК-ергических нейронов полосатого тела.
Клиническая картина хореи Гентингтона
Классическая гиперкинетическая форма
Клинически проявляется обычно в 40-70 лет жизни.
Заболевание нарастает постепенно, "исподволь".
Вначале появляется гиперактивность, повышенная возбудимость.
Постепенно присоединяются типичные хореические гиперкинезы (внезапные быстрые неритмичные непроизвольные движения, беспорядочно возникающие в различных частях тела).
В дальнейшем нарастает амплитуда, частота гиперкинезов и их распространенность на большие объемы мышц.
Гиперкинезы полностью исчезают во сне.
Постепенно нарастают нарушения психики, деменция, депрессивный фон настроения.
Акинетико-ригидная форма
Манифестация в 10-20 летнем возрасте
Быстрое прогрессирование симптомов с выраженной мышечной ригидностью, контрактурами, нарушением поведения и интеллектуального развития.
Хореические гиперкинезы могут быть выражены незначительно или отсутствовать.
Психическая форма
Выраженное преобладание психических и интеллектуальных расстройств при относительной сохранности моторики.
Заболевание характеризуется прогредиентным течением, продолжительность болезни обычно не превышает 15-20 лет.
Чаще больные погибают от интеркуррентных заболеваний, хотя не редки случаи самоубийств.
Критерии диагноза
1. Дебют болезни (средний возраст 30-40 лет)
2. Аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью гена.
3. Сочетание нарушений двигательной сферы (хореические гиперкинезы или акинетико-ригидный синдром) с типичной хореической (подкорковой) деменцией.
4. Медленно прогрессирующее течение заболевания
5. Данные лабораторных и инструментальных методов обследования
Экспансия тринуклеотидных CAG-повторов свыше 37 в 5'-областигена IT-15 при проведении прямой ДНК-диагностики.
Признаки наружной и внутренней гидроцефалии при КТ и МРТ обследовании
Выраженные стойкие изменения ЭЭГ в виде депрессиии или отсутствия альфа-ритма и преобладания низкоамплитудной активности.
Гепато-лентикулярная дегенерация
Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребеллярная дистрофия) - тяжелое наследственное прогрессирующее заболевание, характеризующееся сочетанным поражением центральной нервной системы и внутренних органов (с преобладание поражений подкорковых узлов и печени).
Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный.
При генетическом исследовании отмечается дефект в локусе 13g14.3 тринадцатой хромосомы.
Механизм патогенеза гепато-лентикулярной дегенерации
1. Нарушение выведения избыточной меди из печени вместе с желчью и снижение скорости связывания свободной (ионизированной) меди с церуллоплазмином (медьсодержащим белком плазмы крови) приводит к избыточному поступлению ионизированной меди в ткани, что сопровождается активацией перекисного окисления липидов и образованием большого колическтва свободных радикалов.
2. Накопление меди в гепатоцитах вызывает развитие гепатоза и, в дальнейшем, атрофического нодулярного цирроза. После заполнения медью всех тканевых депо, наблюдается выход элемента в кровяное русло, что сопровождается признаками гемолитической анемии и диффузным поражением внутренних органов (в том числе печеночной недостаточностью).
Клинические проявления заболевания
Заболевание характеризуется клиническим полиморфизмом проявлений.
На ряду с явлениями гепатита и цирроза печени с развивающейся портальной гипертензией, спленомегалией и геморрагическим синдромом отмечается тромбоцитопения, лейкопения, анемия, явления поражения всех внутренних органов (эндокринные нарушения, изменения почек, остеопороз и токсико-аллергические проявления).
Брюшная форма
Дебют в возрасте 5-17 лет.
В клинике выражены лишь поражения печени.
Аритмогиперкинетическая форма (ранняя)
Дебют в возрасте 7-15 лет.
Аритмичные гиперкинезы (явления торсионной дистонии)
Дизартрия
Дисфагия
Боли в костях и суставах
Анкилозы суставов
Выраженная мышечная ригидность
Снижение интеллекта, нарушения психики.
Летальный исход в течение 2-3 лет
Дрожательно-ригидная форма
Дебют в возрасте 15-25 лет
Одновременное развитие дрожания и мышечной ригидности
Дисфагия, дизартрия
Летальный исход через 5-6 лет
Дрожательная (доброкачественная) форма
Дебют в возрасте 20-25 лет и позднее.
Длительность заболевания до 10-15 лет.
Аффективные нарушения психики.
Преобладает дрожательный компонент при минимальном изменении мышечного тонуса.
Экстрапирамидно-корковая форма
Развивается при воздействии экзогенных провоцирующих факторов
Характеризуется присоединением к болезни остро развивающихся нарушений пирамидной системы, эпилептических приступов и выраженных психических изменений.
Критерии диагноза
1. Сочетанное поражение ЦНС и внутренних органов
2. Аутосомно-рецессивный тип наследования
3. Дебют заболевания в молодом возрасте (тремор, ригидность, формирование патологических поз, болезненные тонические спазмы, дизартрия, дисфагия, деменция)
4. Экстраневальные симптомы (боли в печени, спленомегалия, портальная гипертензия, кровоточивость, боли в костях и суставах, раннее разрушение зубов)
5. Нарушение медно-белкового обмена (выявление кольца кайзера-Флейшнера на роговице, снижение концентрации церуллоплазмина менее 1,3 ммоль\л в плазме крови, гиперэкскреция меди более 1,25 ммоль\сут с мочой, повышение концентрации ионов меди в сыворотке крови, снижение концентрации связанной меди в сыворотке крови, повышение концентрации меди в тканях)
6. Данные ДНК-диагностики
Атаксия-телеангиэктазия
Синдром Луи-Бар или синдром Бодер-Седжвика является одной из наиболее распространенных форм наследственных атаксий.
Ген атаксии-телеангиэктазии расположен на длинном плече 11 хромосомы в локусе 11q22-q23.
Клиническая картина заболевания
Атаксия-телеангиэктазия является заболеванием с мультисистемными проявлениями, при котором наблюдаются изменения со стороны ЦНС, эндокринной, костной, сердечно-сосудистой систем, кожи и иммунитета.
Ведущим симптомом заболевания является прогрессирующая мозжечковая атаксия, чаще появляющаяся на первом году жизни.
По мере прогрессирования болезни пациенты к 10-15 годам теряют возможность самостоятельно передвигаться.
Основным экстраневральным проявлением заболевания являются симметрично развивающиеся телеангиэктазии (чаще венозные).
Типичная локализация телеангиэктазий - склеры и конъюнктивы глаз, области век, ушных раковин, спинки носа, локтевого сгиба и подколенной ямки.
Реже телеангиэктазии располагаются по наружной поверхности рук, ног, слизистой оболочке твердого и мягкого неба.
Характерной особенностью телеангиэктазий является отсутствие геморрагических проявлений.
Отмечается склонность больных к частым инфекционным заболеваниям, часто на фоне дисплазии вилочковой железы и глубоких иммунных нарушений.
При заболевании выявляются изменения кожи и волос, эндокринные нарушения (гипогонадизм, сахарный диабет, нарушения роста), часты и онкологические осложнения (злокачественные лимфомы,, медуллобластомы и астроцитомы, раковые поражения внутренних органов)
Течение заболевания прогрессирующее, гибель обычно наступает до 20-25 лет из-за инфекционных и онкологических осложнений.
Критерии диагноза
1. Аутосомно-рецессивный тип наследования
2. Дебют заболевания в первые годы жизни
3. Мозжечковая атаксия и расстройства координации
4. Изменения мелких сосудов в виде телеангиэктазий
5. Дисплазия вилочковой железы
6. Склонность к онкологическим и частым вирусным заболеваниям
7. Симптомы прогерии (раннего старения)
8. Высокий уровень сывороточного альфа-фетопротеина
9. Низкий уровень IgA, IgG2, IgE
10. При проведении МРТ и КТ обследований выявляется атрофия червя и полушарий мозжечка, расширение стволовых цистерн
Принципы лечения пациентов с наследственными атаксиями
На данном этапе развития современной медицины эффективные патогенетические методы лечения наследственных атаксий не разработаны.
Многочисленные попытки применения различных препаратов в лечении этой группы заболеваний до сих пор не оправдали возложенные на них ожидания.
В настоящее время применяют комплексное лечения наследственных атаксий, в схему которого входит применение общеукрепляющей и витаминотерапии, антиоксидантной и ноотропной терапии, а так же симптоматическое лечение.
Применяют физиотерапевтические методы лечения, лечебную физкультуру.
