Оцените механизмы биосинтеза антибиотиков

Считается, что лучшими продуцентами антибиотиков являются почвенные организмы, причем около 3000 всех известных соединений с антибиотической активностью образуют представители актиномицетов. На проявление способности продуцировать антибиотики оказывает воздействие весь сложный комплекс условий культивирования или существования продуцента. В лабораторных условиях биосинтез многих антибиотиков (как и других вторичных метаболитов) происходит во время определенной стадии роста культуры. С этой точки зрения, по предложению Б. Локка, рост популяции продуцентов можно разделить на две стадии: трофофазу (или фазу сбалансированного роста) и идиофазу (или фазу несбалансированного роста). В первой происходит интенсивный синтез таких соединений, как белки, нуклеиновые кислоты, ферменты, некоторые органические кислоты; во второй – относительно окисленные продукты синтеза первой фазы потребляются, и происходит образование большинства вторичных метаболитов (антибиотиков, пигментов и др.), т. е. относительно восстановленных соединений.

В зависимости от участвующих в процессе биосинтеза веществ антибиотики могут быть образованы следующим образом:

1) из единственного предшественника – первичного метаболита. Их синтез – цепь реакций, модифицирующих исходный продукт таким же образом, как при синтезе аминокислот или нуклеотидов. Примером такого рода синтеза является образование хлорамфеникола через типичный для ароматических соединений путь шикимовой кислоты;

2) из двух-трех различных предшественников, которые модифицируются и конденсируются с образованием сложных молекул. За счет конденсации двух аминокислот происходит биосинтез линкомицина. Антибиотик новобиоцин образуется из замещенной бензойной кислоты, аминогидрооксикумарина (оба – производные тирозина) и сахара новиозы;

3) путем олигомеризации или полимеризации близких по структуре мономеров через образование основной структуры, которая впоследствии может модифицироваться. По такому механизму происходит биосинтез четырех основных групп антибиотиков: а) из аминокислот образуются полипептидные и депсипептидные; б) из ацетат-пропионатных единиц (по типу синтеза жирных кислот) – тетрациклины, рифамицины, макролиды; в) из ацетатных единиц при конденсации до изопреновых структур – фузидиевая кислота; г) из сахаров (по типу синтеза полисахаридов) – аминогликозиды. Известно не менее 300 соединений, которые относятся к антибиотикам с полипептидной структурой и образование которых можно рассматривать как результат конденсации аминокислот с образованием пептидных связей. Они отличаются от обычных белков тем, что их молекулярная масса не превышает 3000, а в их составе обнаруживаются необычные аминокислоты.

У многих м/о продуктивность снижается в присутствии избытка углерода, особенно глюкозы – накопленным катоболитным репрессором, поэтому источник углерода необходимо добавлять в среду небольшими порциями, другой способ получения мутантов устойчив к катоболитной репрессии. Во многих случаях источник азота – фосфор. Также могут снизить образование антибиотиков, поскольку фосфат ингибирует транскрипцию некоторых генов синтеза антиб, поэтому необходимо контролировать концентрацию в течение всей ферментации или получать мутанты менее чувствительные к этим регуляторам процесса. Сами антиб как конечный продукт могут осуществлять регуляцию своего синтеза при помощи обратной связи. Данный способ позволяет контролировать процесс образования антиб, т.е стимулировать выделение в окружающую среду и т.о снижать его концентрацию в клетке (метод проницаемости мемраны). М/о культивируют глубинным способом в условиях аэрации и ист питания. Механизмы устойчивости к собств антиб связаны с инактивацией их в клетке, либо выделение их в окружающую среду, кроме того устойчивость обусловлена модификацией на генном уровне.