Профилактика и лечение наследственных болезней

Вопросам профилактики и лечения наследственных болезней во всем ми­ре уделяется огромное внимание.

В России этими проблемами занимается медико-генетическая служба: это прежде всего медико-генетические консультации и кабинеты, которые есть во всех административных центрах и крупных городах, а также межобластные и федеральные медико-генетические центры. Возможности этой службы:

1) определение вероятности рождения ребенка с наследственной анома­лией;

2) пренатальная (дородовая) диагностика наследственных заболеваний;

3) скрининг наследственных заболеваний;

4) лечение наследственных заболеваний.

Наличие вредных генов в генотипе человека составляет его «генетиче­ский груз». Считается, что каждый человек является носителем 4—6 рецессив­ных аномальных генов, и для нормальной в генетическом отношении семьи риск иметь наследственно аномального ребенка составляет примерно 5%. Риск с вероятностью до 10% считается низким, средним признается риск в 11—20% и высоким — более 20%. Степень риска устанавливается в медико-генетической консультации. Необходимость в консультации врача-генетика диктуется прежде всего следующими обстоятельствами, которые возникают у будущих родителей:

1) наличие установленной или предполагаемой наследственной болезни в родословной;

2) возраст женщины, желающей родить ребенка, больше 35 лет (с 1993 г.в России — старше 39 лет);

3) супруги — кровные родственники;

4) контакт родителей будущего ребенка (обеих или только одного) с му­тагенами;

5) семья уже имеет ребенка с врожденными пороками развития;

6) в семье уже есть ребенок с задержкой физического развития или с ум­ственной отсталостью;

7) наличие не менее двух самопроизвольных абортов;

8) применение перед зачатием или на ранних сроках беременности фар­макологических препаратов;

9)        перенесенные беременной женщиной вирусные инфекции.
Современные методы позволяют устанавливать гетерозиготность супру­гов по большому числу генов.

Многие аномалии у плода удается устанавливать на ранних сроках бе­ременности, когда возможно ее прерывание (такое решение принимает только семья на основе прогноза врача-генетика) методами пренатальной (дородовой) диагностики.

Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней — сравнительно новое направление медицинской генетики, возникшее в 80-х го­дах XX в. В настоящее время человеческий зародыш доступен для разнообраз­ных исследований на любой стадии развития. Существуют методы непрямой, когда обследуется беременная женщина, и прямой — обследуется плод — пре­натальной диагностики. Методы непрямой пренатальной диагностики основы­ваются на том, что в плазму крови матери поступают так называемые маркер­ные эмбриональные белки, динамика изменения которых — ключ к диагности­ке многих патологий плода.

Наиболее распространенный и самый эффективный прямой метод ис­следования плода — ультразвуковая диагностика (УЗД) на специальных УЗ-аппаратах, а также кардиологическое и биохимическое исследование око­лоплодной (амниотической) жидкости, ворсинок оболочки плода хориона пла­центы, крови плода (из пуповины). Методы пренатальной диагностики, как и -все генетические методы, постоянно совершенствуются. С середины 1990-х го­дов обследование можно проводить еще до имплантации зародыша (оплодо­творение и раннее развитие зиготы в пробирке с последующей имплантацией в матку).

По отношению к некоторым заболеваниям проводятся просеивающие программы — скининг. Массовому просеиванию подлежат болезни, которые отвечают требованиям: встречаются у новорожденных с частотой 1:10000 и выше; без своевременного профилактического лечения приводят к существен­ным аномалиям; для них разработаны методы лечения. В России скрининг про­водится на фенилкетонурию (частота среди новорожденных 1:10000) и врож­денный гипотиреоз (частота 1:5000). У всех новорожденных на 3—7-й день жизни берется кровь для анализа на эти патологии.

Специальная диета приводит к тому, что дети, гомозиготные по фенил-кетонурии, физически и психически вырастают нормальными. Для гипотиреоза разработано медикаментозное лечение. Генотип при этом не изменяется, и па­тологические гены в родословной сохраняются.

Успехи в работе над программой «Геном человека» привели к возникно­вению ряда методов ДНК-овой диагностики многих болезней. К 2000 г. число таких болезней, доступных молекулярной диагностике, уже превысило 1000 и продолжает быстро увеличиваться.

Наиболее распространенным методом ДНК-овой диагностики является метод «блот-гибридизации». Суть метода сводится к тому, что у пациента из ткани любого органа или из клеток крови выделяют ДНК, с помощью рестрик-таз «вырезают» нужный ген (это возможно только для генов, локализация и структура которых уже известна), ген помещают в агарозный гель, где его раз­деляют на две ДНК-овые цепочки, после чего «перепечатывают» методом про-макивания (блотинга) на специальный фильтр (специальным образом обрабо­танную бумагу, нитроцеллюлозу или нейлон) и фиксируют на фильтре. После этого анализируемый ген подвергают гибридизации с зондом — т. е. нормаль­ным геном, который может быть выделен из ДНК ранее или может быть искус­ственно синтезирован как к-ДНК-зонд. Зонд метят радиоактивной или флуо­ресцентной меткой, по которой его обнаруживают. Если исследуемый ген нор­мален, то произойдет его гибридизация с зондом. Если ген мутантный, гибри­дизации с зондом не будет.

Лечение наследственных заболеваний

Многие наследственные болезни излечимы. Принципы лечения можно свести к следующему:

1) лекарственная терапия;

2) исключение ряда компонентов из рациона;

3) добавление в пищу ряда компонентов;

4) выведение вредных веществ из организма;

5) коррекция обмена на уровне ферментов;

6) замена пораженных тканей;

7) хирургическое исправление дефектов;

8) ДНК-овая терапия, т. е. генная терапия.

Последний метод используется с 1990 г. Оказалось, что значительно проще не исправлять мутантный ген или его поврежденный фрагмент, а вво­дить в организм больного полноценно работающий ген. Все мероприятия, свя­занные с генной терапией, должны проводиться с учетом индивидуальности ге­нотипа каждого пациента.

Генная терапия возможна либо в культуре клеток (in vitro), либо в орга­низме (in vivo).

В настоящее время большинство программ строится на терапии in vitroСуть метода: из организма больного извлекают клетки-мишени, ко­торыми являются клетки крови, костного мозга, печени, слизистых оболочек и ряд других. Эти клетки помещают в специальную питательную среду, куда вводят нормальные гены. Доставка этих генов в клетки — трансфекция — воз­можна химическими методами — с солями, белками или органическими поли­мерами. Возможна физическая трансфекция — микроинъекция, бомбардировка частицами золота и др. Однако чаще всего используется трансдукция (биологи­ческие методы): ген встраивается в вектор. В качестве вектора чаще всего ис­пользуются ретровирусы, которые из РНК-овых превращаются в ДНК-овые и встраивают свою ДНК и введенный в лих ген в ДНК клеток человека. Чтобы вирусы были безопасными, из них удаляют гены, контролирующие их патоген­ные свойства. После насыщения клеток нормальными генами (трансформиро­ванные клетки отбирают специальными методами) их возвращают в организм пациента через кровеносную или лимфатическую систему. Ведутся работы по созданию искусственной хромосомы, которая могла бы стать вектором для ге­нов человека и млекопитающих.

Генная терапия in vivo основана на прямом введении клонированных и определенным образом упакованных генов в специфические ткани больного. При этом важным условием является обеспечение гена молекулами, которые способны осуществлять адресную его доставку в клетки-мишени.

Генная терапия реальна не только в случае моногенных заболеваний, но и в случае мультифакториальных — таких, как злокачественные опухоли, сер­дечно-сосудистые, психические заболевания, а также многих видов тяжелых вирусных инфекций, включая СПИД.

Наиболее полная и эффективная профилактика наследственных болез­ней предполагает серьезное вмешательство в генетическую информацию на стадии зиготы. Это может быть введение нормального аллеля в геном путем трансфекции, обратная мутация патологического аллеля, «включение» нор­мального гена в работу, если он блокирован, «выключение» мутантного аллеля. Современные достижения в области генной инженерии свидетельствуют о принципиальной возможности решения этих проблем.

Однако применять такие меры пока преждевременно, поскольку гено­тип — это единая система, причем генотип каждого человека уникален и вме­шательство в него может привести к непредсказуемым последствиям.

Разработка программы «Геном человека» привела к появлению принци­пиально новых технологий, которые позволяют активно манипулировать с ге­нами человека, адресно доставлять новые блоки генетической информации в заданные участки его генома, влиять на физические, психические и интеллекту­альные особенности человека. Все это привело к тому, что генетика человека становится предметом постоянных дискуссий и пристального внимания не только генетиков, но и социологов, философов, правоведов, религиозных дея­телей и широкой общественности.

При ЮНЕСКО создан специальный комитет, задача которого — разра­ботка этически обоснованного международного соглашения по исследованиям в биологии, генетике, медицине, законодательстве, философии и прочих об­щественных и гуманитарных науках; разработка правового механизма, направ­ленного на защиту генома человека.

А пока в России в 1996 г. принят закон о государственном регулировании в области генной инженерии. В начале 2001 г. в Великобритании утвержден за­кон о клонировании человеческих эмбрионов до 14-дневного возраста.