Клиническое ведение пациента

Абстракт

Терапевтический ландшафт хронического миелолейкоза (ХМЛ) значительно изменился за последние 7 лет. Большинство пациентов с хронической фазой (ХФ) имеют нормальную ожидаемую продолжительность жизни. Другая цель – достижение глубокого молекулярного ответа (ГМО) и прекращение терапии с сохранением ремиссии без лечения (РБЛ). European LeukemiaNet созвала панель экспертов для критической оценки и обновления информации по достижению этих целей. Терапией первой линии являются ингибиторы тирозинкиназ (ИТК; иматиниб, оригинальный или дженерик, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб доступны в качестве первой линии терапии). Дженерики препарата иматиниб являются экономически эффективным выбором для первой линии терапии пациентов в ХФ. Противопоказания и нежелательные явления должны быть рассмотрены при применении любых ИТК. Статус пациента на момент постановки диагноза необходимо оценивать с помощью новой шкалы длительной выживаемости EUTOS  (EUTOS Long Term Survival, или ELTS). Мониторирование ответа должно во всех возможных случаях выполняться с помощью полимеразной цепной реакции. Смена терапии показана, когда невозможно нивелировать нежелательные явления терапии или при невозможности достичь молекулярных конечных точек. Более 10% BCR-ABL1 после 3 месяцев терапии считается неудачей терапии. Аллогенная трансплантация продолжает быть терапевтической опцией, особенно при поздних стадиях ХМЛ. Лечение ИТК должно быть отменено во время беременности. Отмена терапии может быть рассмотрена у пациентов с длительным ГМО с целью достижения РБЛ.

Введение

Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+), BCR-ABL1+ в хронической фазе в настоящее время очень близка к таковой у пациентов в общей популяции, по крайней мере в западных странах [1-5]. Это значительное достижение отражает положительные результаты множества проспективных клинических исследований, которые можно найти в предшествующих рекомендациях по лечению ХМЛ, опубликованных European LeukemiaNet (ELN) [6–8]. Несколько ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) одобрены для лечения ХМЛ, и выбор терапии у конкретного определяется эффективностью, переносимостью, ранней и поздней токсичностью и стоимостью лечения. В последнее время большое внимание уделяется качеству жизни, избеганию отдалённой токсичности и, в частности, возможности остановить ИТК с сохранением так называемой ремиссии без лечения (РБЛ). Однако, в странах с ограниченными ресурсами доступность эффективных лекарственных средств и средств эффективного мониторинга ниже и, в таком случае, целью лечения остаётся выживаемость [9].

Так как цели лечения и терапевтические сценарии продолжают развиваться, ELN созвала панель экспертов для того, чтобы обновить имеющихся рекомендации [8]. Настоящие рекомендации базируются на информации с наибольшим качеством доказательности на текущий момент, опубликованной в рецензируемых научных журналах, и дополняются консенсусным мнением экспертов. Рекомендации предназначены для медицинских специалистов, занимающихся лечением пациентов с ХМЛ, и для заинтересованных пациентов, для обеспечения лучшего понимания их заболевания и возможностей лечения.

Методы

Панель ELN для составления рекомендаций по ХМЛ представлена 34 экспертами из Европы, Америки и Азиатско-Тихоокеанских регионов. Эксперты собирались 6 раз на международных конференциях Американского Гематологического общества (ASH) (2015, 2016), Европейской школы гематологии (2017), ELN (2019), European Investigators on CML (2019) и European School of Hematology/International CML Foundation (2019). Пять наборов основных вопросов были представлены на рассмотрение экспертам. Разность во мнениях была урегулирована путём дискуссий по электронной почте, и по большинству (но не по всем) вопросов было достигнуто соглашение 75-100% экспертов. Нерешённые противоречия описаны в секции «Обсуждение». Затраты на организацию встреч, подготовку предварительных и окончательных отчётов полностью взяты на себя ELN, которая является научной сетью высокого уровня, основанной Евросоюзом, и финансируемой пожертвованиями и проектами участников ELN. Никакая деятельность не получала финансовую поддержку коммерческих компаний. Рекомендации по лечению ограничены только теми ИТК, которые были одобрены для лечения ХМЛ (хотя бы одно показание) FDA (US Federal Drug Administration) и/или EMA (European Medicine Agency). Препараты перечислены в порядке одобрения FDA. Панель экспертов признаёт, что не все лекарственные агенты могут быть одобрены в каждой стране и что высокая стоимость некоторых агентов делает проблематичным доступ к ним в некоторых странах.

Релевантные работы, опубликованные после 3 версии рекомендаций ELN в 2013, определялись с помощью базы данных PubMed и подвергались критической оценке. За небольшим исключением, в данных рекомендациях цитируются только работы, опубликованные в 2013 или позднее. Панель экспертов также рассматривала релевантные тезисы, представленные на последних встречах ASCO, EHA и ASH.

Определения гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов сохранились неизменными с предыдущих версий рекомендаций [6-8].

Клиническое ведение пациента

Цель лечения ХМЛ – выживаемость, подобная таковой в общей популяции, и высокое качество жизни без пожизненного лечения [2, 4, 10, 11]. Необходима помощь специалиста в преодолении осложнений хронической терапии ИТК. ХМЛ больше не является заболеванием, которое приводит к смерти в течение нескольких лет. ХМЛ, скорее, стало хроническим состоянием с сопутствующими возрастными заболеваниями. Лейкоз, таким образом, не является главной причиной нетрудоспособности и смерти. ХМЛ является редким заболеванием и требует особой компетенции для проведения лечения и решения проблемы осложнений терапии [12]. Терапия ХМЛ является дорогостоящей и жизненно необходимой и должна планироваться и проводиться только высококвалифицированными специалистами. Лечение должно проводиться в сотрудничестве со специализированным центром, в котором есть быстрый доступ к надёжным тестам с контролем качества, включая классическую цитогенетику, флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) для особых случаев, и количественную ПЦР с обратной транскрипцией (кПЦР) с анализом мутаций (секвенирование по Сенгеру, или секвенирование нового поколения – NGS) [12].

Диагностика

При постановке диагноза ХМЛ необходимо проведение аспирационной биопсии костного мозга (КМ) для оценки морфологии, так как определение доли бластных клеток и базофилов необходимо для различия хронической фазы (ХФ), бластной фазы (БФ), и фазы акселерации (ФА), а также для цитогенетического исследования. Трепан-биопсия может быть проведена для определения степени фиброза, что имеет прогностическое значение, и может определить скопления бластов, не выявленных при аспирационной биопсии [13-15]. Цитогенетика должна быть проведена с помощью стандартного кариотипирования на метафазных клетках КМ, окрашенных по Гимзе. кПЦР РНК из клеток периферической крови обязательна для идентификации типа BCR-ABL1 транскрипта, который впоследствии будет оцениваться для мониторинга ответа на терапию ИТК. Около 2-4% пациентов имеют атипичные транскрипты BCR-ABL1, не имеющие 2 экзона гена ABL1 (e13a3 или e14a3) или получающиеся в результате атипичного места разрыва BCR (e.g., e1a2, e6a2, e8a2 или e19a2). У таких пациентов кПЦР с рутинными праймерами может давать ложноотрицательные результаты. Если наличие атипичных транскриптов не определяется на момент диагностики, то может создаваться ложное впечатление, что пациент, на самом деле имеющий атипичный транскрипт, находится в полном молекулярном ответе после начала терапии ИТК. Количественная ПЦР необязательна на момент постановки диагноза. Если молекулярные исследования определяют наличие транскрипта BCR-ABL1, но стандартное цитогенетическое исследование не позволяет определить филадельфийскую хромосому, необходимо провести FISH-исследование. Диагностика дополняется физикальным обследованием, в частности, определением размера печени и селезёнки, стандартным биохимическим исследованием крови, в частности определением уровня холестерина, липазы, HbA1c, серологическими исследованиями на гепатит В и ЭхоКГ (Таблица 1).

Проведение других диагностических мероприятий зависит от характеристик индивидуального пациента, анамнеза и коморбидностей.

Критерии ХФ, ФА или бластного криза (БК) основаны на гематологических и клинических параметрах и не изменились с предыдущих версий рекомендаций [6-8]. Однако, резистентность к двум ИТК, определение мутаций киназного домена (КД) BCR-ABL1 или появление дополнительных хромосомных аномалий в Ph+ клетках позволяет поднять вопрос о прогрессировании заболевания [16-19].

Таблица 1. Диагностические мероприятия при изначальной оценке пациента

Физикальное обследование с повышенным вниманием к размеру печени и селезёнки

Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и анализом мазка периферической крови

Аспират КМ для цитологического исследования (миелограмма) и цитогенетического исследования; трепан-биопсия при «сухой пункции»

Стандартное цитогенетическое исследование

FISH в случае Ph-негативности

Качественная ПЦР с обратной транскрипцией для детекции и определения типа транскрипта BCR-ABL1

Электрокардиограмма

Стандартное биохимическое исследование крови и серология на гепатит В

 

Эпидемиология

В западных странах медиана возраста пациентов с ХМЛ составляет 57 лет [4,19,20]. Пациенты старше 70 лет составляют более 20%, дети и подростки – менее 5%.

В Азии и Африке медиана возраста на момент постановки диагноза составляет менее 50 лет, отчасти отражая более низкую медиану возраста популяции [9]. Возраст – важная переменная, которую необходимо учитывать в выборе терапии, потому что общая выживаемость (ОВ), коморбидности и частота развития осложнений зависят от возраста. РБЛ может быть основной целью для любого пациента независимо от возраста, но, очевидно, что чем моложе пациент, тем больший приоритет имеет данная цель. Рекомендации, описанные здесь, в первую очередь предназначены для взрослых пациентов, так как биология заболевания педиатрических больных и их лечение имеют уникальные характеристики.