Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения)

Генные болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом. Ферментопатии

В основе наследственных болезней обмена веществ лежат генетически детерминированные нарушения ферментов, наступившие в результате генных мутаций. При этом происходит:

· синтезирование белка с измененной структурой и нарушенными каталитическими свойствами

· синтез нестойкого и быстро распадающегося структурного белка

· подавление и полное прекращение синтеза ферментного белка.

Ферментопатии -наследственные болезни обмена веществ.

При ферментопатиях клинический диагноз нужно подтвердить и дифференцировать молекулярно-генетическими и биохимическими методами.

Важный метод диагностики ферментопатий - исследование ферментативной активности клеток (что предопределяет необходимость биопсии тканей). Наследственные нарушения метаболизма почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканях, но и в биологических жидкостях.

Ферментопатии можно классифицировать по типу передачи патологического признака. Подавляющее большинство всех видов наследственных болезней обмена наследуют по рецессивному (аутосомному или сцепленному с Х-хромосомой) типу. Доминантное наследование встречается значительно реже.

Если систематизировать моногенные болезни по этиологическому принципу, то можно выделить болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невыясненным биохимическим дефектом.

В зависимости от преимущественного поражения того или иного вида обмена можно выделить следующие группы заболеваний:

· наследственные дефекты обмена углеводов;

· наследственные дефекты обмена аминокислот;

· наследственные дефекты обмена липидов;

· наследственные дефекты обмена витаминов, гормонов, пуринов и пиримидинов;

· наследственные дефекты ферментов эритроцитов;

· дефекты циркулирующих белков (гемоглобинопатии);

· наследственные дефекты структурных белков.

Общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболического нарушения у ребенка. По Д. А. Аппельгату, к таким признакам могут быть отнесены:

· задержка умственного развития;

· атетозы, атаксия;

· судорожный синдром;

· повторные коматозные состояния;

· рецидивы кетоацидоза;

· специфический запах мочи, тела;

· миопатии;

·  аномалии скелета;

· изменения волос и кожи;

· катаракта;

· увеличение размеров печени и селезенки;

· синдром мальабсорбции;

· необъяснимые случаи смерти сибсов.

·

НАРУШЕНИЯ В МЕТАБОЛИЗМЕ АМИНОКИСЛОТ

Наследственные болезни обмена аминокислот занимают особое место в огромном спектре генетически обусловленной патологии детского возраста. Большинство наследственных болезней обмена аминокислот после более или менее продолжительного бессимптомного периода почти неизменно приводят к тяжелым нарушениям психомоторного, а нередко и физического развития детей. Ведущая роль в диагностике наследственных аминоацидопатий принадлежит весьма сложным биохимическим и энзиматическим методам исследования. Специальному лабораторному обследованию подлежат дети, в клинической картине которых на первый план выступают:

— сочетание умственной отсталости с патологией зрения;

— сочетание умственной отсталости с судорожным синдромом;

— наличие измененного запаха или цвета мочи;

— сочетание поражения печени и центральной нервной системы;

— сочетание умственной отсталости с поражением кожи.

 

В настоящее время выделяют 4 типа аномалий обмена аминокислот:

1. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся повышением их концентрации в крови и моче (фенилкетонурия и ее варианты, гистидинемия, триптофанурия, гиперлизинемия, гипертирозинемия и др.). У больных детей при обследовании обнаруживают увеличение содержания аминокислоты в крови и моче.

2. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся повышением их выделения с мочой без изменения содержания в крови (гомоцистинурия, цистатионинурия и др.). В этой группе заболеваний вследствие нарушения обратного всасывания в почках не происходит значительного увеличения в сыворотке крови концентрации аминокислот, метаболизм которых блокирован.

3. Наследственные нарушения систем транспорта аминокислот. К этой группе относят заболевания, развитие которых обусловлено снижением реабсорбции определенных аминокислот в почках и кишечнике (цистинурия, гиперглицинурия и др.).

4. Вторичные гипераминоацидурии, возникающие чаще всего как результат вторичных тубулярных нарушений.

 

Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения)

Наследственное заболевание, связанное с нарушением аминокислотного метаболизма и приводящее к поражению главным образом ЦНС.

Классическая фенилкетонурия была описана А. Феллингом в 1934 г. Частота ФКУ среди новорожденных от 1:4560 (Ирландия) до 1:100 ООО (Япония). В северных европейских странах частота ФКУ —1:10000, в России — 1:8-10000 новорожденных. Болезнь почти не встречается среди евреев-ашкенази и негров.

Заболевание диагностируют почти одинаково часто у девочек и мальчиков, но у девочек несколько чаще. Больные дети нередко рождаются от здоровых родителей, которые являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Родственные браки резко повышают возможность появления больного ребенка, гомозиготного по мутации в гене ФКУ.

Фенилкетонурия I — (классификация дана по McKusick, 1988) — это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, вызванное мутациями гена РАН, локализующегося в длинном плече 12-й хромосомы (12q24.1). В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин-4-гидроксилаза, обеспечивающего превращение фенилаланина в тирозин.

В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях организма больного фенилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин и др.

По мнению различных авторов, в патогенезе ФКУ имеют значение следующие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его дериватов, нарушения в обмене белков, липо- и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушения метаболизма гормонов, а также перинатальные факторы. В последнее время все большее значение в патогенезе ФКУ придают нарушениям обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина). Определенное значение в генезе церебральных расстройств могут играть нарушения функции печени. У больных ФКУ не выявляют клинических признаков гипотиреоза, однако некоторые морфологические изменения в мозге (нарушения миелинизации) напоминают таковые при тиреоидной недостаточности (тиреоидные гормоны являются производными тирозина).

Фенилкетонурия II была описана И. Смитом в 1974 г. Заболевание наследуют по аутосомно-рецессивному типу. Генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3.

Частота заболевания составляет 1:100000 новорожденных. При этом состоянии в 1975 г. был обнаружен дефицит дигидроптеридинредуктазы. В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого образуются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов.

Существенным для патогенеза заболевания является снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина.

Фенилкетонурия III. Этот вариант болезни был описан впервые С. Кауфманом и соавт. в 1978 г. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Частота болезни составляет 1:30 ООО новорожденных. В последние годы стали известны другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина.

Клиническая картина

При рождении и в первые недели жизни большинство детей выглядят совершенно нормально. Симптомы болезни появляются обычно в возрасте 2-6 мес. в виде вялости, отсутствия интереса к окружающему, иногда отмечают повышенную раздражительность, беспокойство, рвоту, экзематозные изменения кожи, судороги. Отставание в развитии ребенка выявляют во втором полугодии жизни. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого развития. Приблизительно у 60% больных отмечают идиотию и только у менее чем 10% имеется слабовыраженная степень олигофрении. Описаны отдельные больные с нормальным интеллектом, что, возможно, связано с генетической и клинической неоднородностью аномалий обмена фенилаланина.

Физическое развитие нарушено в меньшей степени, рост обычно нормальный, но может быть и снижен. Отмечают некоторое уменьшение размеров черепа, позднее прорезывание зубов, иногда аномалии скелета и внутренних органов. Дети с запозданием начинают сидеть, ходить. В дальнейшем поза больного и походка очень своеобразны. Такие дети стоят, широко расставив ноги, согнутые в коленях и тазобедренных суставах, опустив плечи и голову. При ходьбе делают маленькие шаги и покачиваются. Больные сидят обычно в «положении портного» — поджав ноги, что связано с мышечной гипертонией.

У большинства больных детей светлые волосы, голубые глаза, кожа почти полностью лишена пигмента. Характерен «мышиный» запах, который объясняется выделением с мочой фенилацетата. У части больных бывают эпилептические припадки, которые с возрастом исчезают. Электроэнцефалограмма в таких случаях имеет типичные пики. Наблюдают и другие неврологические расстройства: атаксию, гиперкинезы, тремор, мышечные судороги и дрожание. Сухожильные рефлексы, как правило, повышены, иногда отмечают положительный симптом Бабинского. Дермографизм резко усилен, выражены потливость и акроцианоз. Изменения кожи объясняют повышенной чувствительностью к солнечным лучам и травмам. Нередко отмечают тяжелую экзему, дерматит, иногда папулезную сыпь. Нарушения функции внутренних органов не типичны, если нет врожденных пороков. Артериальное давление часто снижено. У многих больных нарушена деятельность сфинктеров, отмечают тенденцию к запору.

В клинической картине ФКУ II преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в возрасте 2-3 лет.

Клиническая картина ФКУ III напоминает ФКУ II и включает тяжелую умственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез.

 

Гистидинемия

Описана X. Гадими в 1961 г. В основе заболевания лежат нарушения метаболизма гистидина (для детей раннего возраста он является незаменимой аминокислотой) в результате дефицита фермента гистидазы (дезаминаза L-гистидина). Энзим гистидаза катализирует первую ступень катаболизма гистидина, переводя его в уроканиновую кислоту. Фермент в организме находится в основном в печени и в роговом слое кожи. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Частота этой патологии колеблется от 1: 10000 до 1:110000.

Патогенез. Вследствие недостаточности или отсутствия фермента происходит накопление гистидина и его производных (имидазолпировиноградная, имидазолуксусная, имидазолмолочная кислоты), что приводит к токсическому воздействию на ЦНС.

Выделяют следующие генетические варианты гистидинемии: с дефицитом фермента в печени и коже (типичная форма); с дефицитом фермента в печени, но нормальной его активностью в коже, при этом сохраненная активность гистидазы может частично компенсировать дефект на уровне печени; промежуточная форма с неполным блоком, вызванным снижением активности гистидазы в результате мутации гена-регулятора или изменения строения энзима, что делает его менее активным; сочетание с гипераланинемией как следствие двойного дефекта гистидазы и фермента, участвующего в обмене аланина; гистидинемия, наследуемая по аутосомно-доминантному типу.

Клиническая картина. Сроки манифестации заболевания различны: от первых дней жизни до 16-летнего возраста. Гистидинемия отличается большой вариабельностью клинических проявлений — от тяжелой умственной отсталости, выраженной неврологической симптоматики до полного отсутствия симптомов.

Среди первых признаков заболевания отмечают нарушения раннего развития, появление судорог, потерю навыков и интереса к окружающему. Интеллектуальное развитие детей с гистидинемией варьирует от нормального (примерно у половины) до тяжелой умственной отсталости. Из особенностей психики отмечают эмоциональную лабильность, агрессивность, нарушения поведения и внимания. Нарушения речи — один из наиболее частых симптомов заболевания — встречается у половины больных, в том числе у детей с нормальным интеллектом. Обращают на себя внимание особенности пигментного обмена: русые волосы и голубые глаза у детей с гистидинемией встречаются в 2 раза чаще, чем темные. Последний признак клинически напоминает фенилкетонурию, с которой следует проводить дифференциальный диагноз.