Рис. 6.1. Опосредование гормонального сигнала системой аденилатциклаза— цАМФ

Образование гормон-рецепторного комплекса приводит к связыванию гуанилового нуклеоти­да (ГТФ) с регуляторным стимулирующим белком (GS-белок), последний вызывает присоеди­нение Mg к аденилатциклазе и ее активацию (слева вверху). Так действуют активирующие аде- нилатциклазу гормоны — глюкагон, тиротропин, паратирин и др. Гормон-рецепторные ком­плексы соматостатина, ангиотензина-II и других подавляющих аденилатциклазу гормонов взаимодействуют в мембране клетки с другим регуляторным ингибирующим белком (GI-бе- лок), который вызывает гидролиз ГТФ до ГДФ и, соответственно, подавление активности аде- нилатциклазы (вверху справа). Под влиянием аденилатциклазы из АТФ синтезируется цАМФ, вызывающий активацию протеинкиназ в цитоплазме клетки и фосфорилирование многочис­ленных внутриклеточных белков. Это меняет проницаемость мембран, активность и количест­во ферментов, т. е. вызывает типичные для гормона метаболические и, соответственно, функ­циональные сдвиги. Внутриклеточные эффекты цАМФ реализуются также через другие меха­низмы: систему кальций-кальмодулин, трансметилазную систему, аденозин-5-монофосфат-— аденозин, тирозинкиназы.

Трансметилазная система обеспечивает метилирование ДНК, всех типов РНК, белков хроматина и мембран, ряда гормонов на уровне тканей, фос­фолипидов мембран. Это способствует реализации многих гормональных влияний на процессы пролиферации, дифференцировки, состояние про­ницаемости мембран и свойства их ионных каналов и, что важно подчерк­нуть особо, влияет на доступность мембранных рецепторных белков моле­кулам гормонов.

Прекращение гормонального эффекта, реализуемого через систему аде- нилатцикл аза—цАМФ, осуществляется с помощью специального фермента фосфодиэстеразы цАМФ, вызывающей гидролиз этого вторичного посред­ника с образованием аденозин-5-монофосфата. Однако этот продукт гид­ролиза превращается в клетке в аденозин, также обладающий эффектами вторичного посредника, так как подавляет в клетке процессы метилиро­вания.

2. Система гуанилатциклаза-цГМФ. Активация мембранной гуанилат- циклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-рецеп- торного комплекса, а опосредованно через ионизированный кальций и ок­сидантные системы мембран. Определяющая эффекты ацетилхолина сти­муляция активности гуанилатциклазы также осуществляется опосредован­но через Са²⁺. Через активацию гуанилатциклазы реализует эффект и на­трийуретический гормон предсердий — атриопептид. Путем активации пе­рекисного окисления стимулирует гуанилатциклазу гормон эндотелия со­судистой стенки оксид азота — расслабляющий эндотелиальный фактор. Под влиянием гуанилатциклазы из ГТФ синтезируется цГМФ, активирую­щий цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые уменьшают скорость фос­форилирования легких цепей миозина в гладких мышцах стенок сосудов, приводя к их расслаблению. В большинстве тканей биохимические и фи­зиологические эффекты цАМФ и цГМФ противоположны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и тор­можение их цГМФ, стимуляция сокращения гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ. цГМФ обеспечивает гиперполяризацию ре­цепторов сетчатки глаза под влиянием фотонов света. Ферментативный гидролиз цГМФ, а следовательно, и прекращение гормонального эффекта, осуществляется с помощью специфической фосфодиэстеразы.

3. Система фосфолипаза С — инозитол-3-фосфат (рис. 6.2). Гормонре- цепторный комплекс с участием регуляторного G-белка ведет к активации мембранного фермента фосфолипазы С, вызывающей гидролиз фосфоли­пидов мембраны с образованием двух вторичных посредников: инозитол- 3-фосфата и диацилглицерола. Инозитол-З-фосфат вызывает выход Са²⁺ из внутриклеточных депо, в основном из эндоплазматического ретикулума, ионизированный кальций связывается со специализированным белком кальмодулином, что обеспечивает активацию протеинкиназ и фосфорили­рование внутриклеточных структурных белков и ферментов. В свою оче­редь диацилглицерол способствует резкому повышению сродства протеин­киназы С к ионизированному кальцию, последний без участия кальмоду­лина ее активирует, что также завершается процессами фосфорилирования белков. Диацилглицерол одновременно реализует и другой путь опосредо­вания гормонального эффекта за счет активирования фосфолипазы А-2. Под влиянием последней из мембранных фосфолипидов образуется арахи­доновая кислота, являющаяся источником мощных по метаболическим и физиологическим эффектам веществ — простагландинов и лейкотриенов. В разных клетках организма превалирует один или другой путь образования вторичных посредников, что в конечном счете и определяет физиологиче-