Сплошные стрелки — стимуляция, пунктирные стрелки — отрицательная обратная связь. Основным стимулятором секреции кортикотропина аденогипофизом является гипоталамический нейропептид — кортиколиберин, слабый стимулирующий эффект на секрецию кортикотропина оказывает вазопрессин. Кортикотропин стимулирует секрецию глюкортикоидов (кортизола) корой надпочечников. Содержание в крови кортизола по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию кортикотропина аденогипофизом и кортиколиберина гипоталамусом.
коры, с преимущественным увеличением массы клеток пучковой зоны, в ткани уменьшается содержание холестерина и аскорбиновой кислоты, опосредующей синтез гормонов. Таким образом, кортикотропин является основным звеном гипоталамо-аденогипофизарно-надпочечниковой регуляторной оси (рис. 6.6).
Вненадпочечниковое действие кортикотропина заключается в прямых эффектах гормона: 1) липолитическом действии на жировую ткань, 2) повышении секреции инсулина и соматотропина, 3) гипогликемии из-за стимуляции секреции инсулина, 4) увеличении захвата аминокислот и глюкозы мышечной тканью, 5) повышенном отложении меланина с гиперпигментацией из-за родства молекулы гормона с меланотропином.
|
|
* Избыток секреции кортикотропина сопровождается развитием гипер-
кортицизма с преимущественным увеличением секреции надпочечниками кортизола и носит название болезни Иценко—Кушинга. Дефицит кортикотропина ведет к недостаточности синтеза и секреции в кровь глюкокортикоидов с выраженными метаболическими сдвигами и снижением устой- f чивости организма к стрессорным влияниям среды.
6.2.1.2. Регуляция секреции и физиологические эффекты гонадотропинов
Секреция гонадотропинов из специфических гранул аденогипофизарных клеток имеет четко выраженную суточную и месячную цикличность как у мужчин, так и, особенно, у женщин. Молекулы гонадотропинов секретируются с прикрепленными на конце углеводных цепей гликопротеида сиаловыми кислотами, что защищает их от разрушения в печени. Фоллитро- пин и лютропин образуются и секретируются одними и теми же клетками, и активация их секреции обеспечивается единым гонадолиберином гипоталамуса. Эффект последнего на секрецию фоллитропина и лютропина зависит от циклических изменений содержания в крови половых гормонов — эстрогенов, прогестерона и тестостерона (отрицательная обратная связь). Секреция гонадолиберина стимулируется катехоламинами, а подавляется эндогенными опиоидными пептидами, гастрином, холецистокинином и соматостатином. Главный тормозной эффект на продукцию фоллитропина оказывает по механизму обратной связи гормон семенников — ингибин. Тормозят секрецию гонадотропинов гормон аденогипофиза пролактин и мелатонин эпифиза; секрецию лютропина угнетают и глюкокортикоиды.
|
|
Основное действие на половые железы гонадотропины реализуют через систему аденилатциклаза—цАМФ, причем они влияют не только на образование и секрецию половых гормонов, но и на функции яичников и семенников. Фоллитропин связывается с рецепторами клеток примордиального фолликула в яичниках и клеток Сертоли в семенниках. Следствием является рост фолликулов яичника и пролиферация клеток гранулезы у женщин, рост яичек, пролиферация клеток Сертоли и сперматогенез у мужчин. В продукции половых гормонов фоллитропин оказывает вспомогательный эффект, готовя секреторные структуры к действию лютропина и стимулируя ферменты биосинтеза половых стероидов. Лютропин вызывает овуляцию и рост желтого тела в яичниках, стимулирует клетки Лейдига в семенниках. Он является ключевым гормоном стимуляции образования и секреции половых гормонов: эстрогенов и прогестерона в яичниках, андрогенов в семенниках. Для оптимального развития гонад и секреции половых гормонов необходимо синергичное действие фоллитропина и лютропина, поэтому их часто объединяют единым названием гонадотропины. Таким образом, гонадотропины гипофиза являются основным звеном ги- поталамо-аденогипофизарно-гонадной регуляторной оси.
6.2.1.З. Регуляция секреции и физиологические эффекты тиреотропина
Тиреотропин — гликопротеидный гормон аденогипофиза — секретируется непрерывно, с ритмичными колебаниями в течение суток, при этом максимум содержания в крови приходится на вечерние часы. Секреция тиреотропина стимулируется тиреолиберином гипоталамуса, а подавляется соматостатином. По механизму отрицательной обратной связи повышение содержания в крови гормонов щитовидной железы (трийодтиронина и тет- райодтиронина), секрецию которых тиреотропин усиливает, ведет к подавлению секреции тиреотропина. Замыкание обратной связи возможно и на уровне гипоталамуса в виде подавления продукции тиреолиберина. Таким образом, тиреотропин является ведущим звеном гипоталамо-аденогипофи- зарно-тиреоидной регуляторной оси. Тормозят секрецию тиреотропина дофамин, глюкокортикоиды и соматотропин, а стимулируют — вазопрессин и антагонисты дофаминовых рецепторов. Тиреотропин секретируется в повышенных количествах при действии на организм низкой температуры, другие же воздействия — травма, боль, наркоз — секрецию гормона подавляют.
Тиреотропин связывается со специфическим рецептором фолликулярных клеток щитовидной железы и вызывает метаболические реакции с помощью четырех вторичных посредников: цАМФ, инозитол-3-фосфата, диацилглицерола и комплекса Са2+—кальмодулин. Под влиянием тиреотропина в клетках фолликулов щитовидной железы меняются все виды обмена веществ, ускоряется захват иода и осуществляется синтез тиреоглобулина и тиреоидных гормонов. Тиреотропин увеличивает секрецию гормонов щитовидной железы активацией гидролиза тиреоглобулина. Благодаря
увеличению синтеза пурина и пиримидина, РНК, белка и фосфолипидов тиреотропин вызывает увеличение массы щитовидной железы.
Внетиреоидное действие тиреотропина проявляется повышением образования гликозаминогликанов в коже и подкожной клетчатке, что ведет к так называемому слизистому отеку, или микседеме. Это происходит, например, при дефиците йода и недостаточной продукции гормонов щитовидной железы, когда по механизму обратной связи возрастает секреция тиреотропина.
Избыточная секреция тиреотропина приводит к развитию зоба, гиперфункции щитовидной железы с эффектами избытка тиреоидных гормонов (тиреотоксикоз), пучеглазию (экзофтальм), что в совокупности называют «базедова болезнь».
|
|
6.2.1.4. Регуляция секреции и физиологические эффекты соматотропина
Соматотропин секретируется аденогипофизарными клетками непрерывно и «вспышками» через 20—30 мин и 3—5 ч с отчетливой суточной ритмикой — повышение секреции соматотропина происходит во время глубокого сна, на ранних его стадиях (народная мудрость гласит: «человек растет, когда спит»). Секреция соматотропина стимулируется гипоталамическим нейропептидом соматолиберином, в механизме действия которого основным вторичным посредником является Са2+. Подавляется секреция соматотропина гипоталамическим соматостатином, приводящим к снижению концентрации ионов кальция в соматотрофах аденогипофиза. Увеличивается секреция гормона после мышечных нагрузок, под влиянием травм, инфекций, голодания. Стимулируют продукцию соматотропина вазопрессин, глюкагон, эстрогены (увеличивая число рецепторов соматолиберина на соматотрофах), дофамин, норадреналин, эндорфин и серотонин, причем последний обеспечивает рост секреции гормона в начале глубокого сна, а также изменения обмена веществ. Так, гипогликемия активирует секрецию соматолиберина и соматотропина, а гипергликемия — тормозит; избыток аминокислот и снижение свободных жирных кислот в крови активируют их секрецию. Эти влияния реализуются через специальные рецепторные нейроны гипоталамуса, воспринимающие сдвиги биохимического состава крови и участвующие в регуляции обмена веществ. Угнетает синтез и секрецию гормона повышение в крови содержания прогестерона и свободных жирных кислот. Механизм отрицательной обратной связи в саморегуляции уровня гормона в крови реализуется стимуляцией соматотропином нейросекреции соматостатина.
Механизм действия соматотропина на клетки-эффекторы заключается в его связывании с двумя молекулами мембранных рецепторов, активации тирозинкиназы — протеинкиназы С, фосфорилировании и активации цитоплазматических белков. Гормон-рецепторный комплекс активирует и мембранную фосфолипазу С, что ведет к образованию диацилглицерола, мобилизации внутриклеточного кальция и активации протеинкиназы С. Следствием является фосфорилирование и активация цитоплазматических белков, стимулирование транскрипции генов и синтез новых белков. Специфические рецепторы к гормону имеются на клетках жировой, мышечной, хрящевой и лимфоидной ткани, клетках печени, поджелудочной железы, кишечника, половых органов, мозга, легких, сердца и почек.
|
|
Соматотропин участвует в регуляции роста и развития организма. Повышая синтез хрящевой ткани в эпифизарных отделах костей, гормон в детском возрасте стимулирует рост тела в длину, а активирование периостального роста увеличивает толщину и ширину костей. Возрастание массы тканевых структур происходит в мышечной и соединительной ткани, растет масса и внутренних органов. Основные эффекты соматотропина связаны с его влияниями на обмен веществ, приводящими к: 1) усилению липолиза и уменьшению массы жировой ткани; 2) повышению усвоения аминокислот и синтеза белков, в результате чего масса тела возрастает за счет нежировой ткани; 3) увеличению глюконеогенеза и повышению уровня сахара в крови. Вместе с тем большинство ростовых эффектов гормона опосредуется специальными гуморальными факторами (гормонами) печени, почек и костной ткани, получившими название соматомедины (рис. 6.7). Поскольку эффекты соматомединов на обмен веществ во многом сходны с эффектами инсулина, а их структура имеет сходство с молекулой проинсулина, их еще называют инсулиноподобные факторы роста (ИФР). Химическая структура и основные эффекты установлены для двух факторов (ИФР-1 и ИФР-2). ИФР-1 обладает большим, чем ИФР-2, влиянием на рост, а также является основным фактором, реализующим отрицательную обратную связь в виде угнетения секреции соматолиберина и соматотропина, увеличения продукции соматостатина. Действие на хрящевую ткань инсулиноподобных факторов проявляется в виде стимуляции включения сульфата в синтезируемые протеогликаны, стимуляции включения тимидина в образуемую ДНК, активации синтеза РНК и белка. Эти эффекты выражены у ИФР-1 и ИФР-2 в 100 раз больше, чем у инсулина, а влияние на обмен глюкозы у них в 50 раз слабее, чем у инсулина. В то же время дифференцировка прехондроцитов, повышение транспорта аминокислот через их клеточную мембрану обеспечиваются не соматомединами, а самим соматотропином. Несмотря на то что соматомедины называют инсулиноподобными факторами роста, рецепторы клеточной мембраны для них отличаются от рецепторов инсулина. Рецепторы инсулиноподобных факторов находятся не только в хрящевой ткани, но и в мышечной и соединительной тканях, где эти регуляторы также стимулируют митогенез и синтез белка.
При длительной и чрезмерной секреции соматотропина хотя и сохраняется действие соматомединов на хрящевую ткань, но в целом эффекты соматотропина приобретают четкие контринсулярные черты. Они проявляются в изменениях углеводного и жирового обмена в тканях. Так, соматотропин вызывает гипергликемию из-за распада гликогена в печени и мышцах и угнетения утилизации глюкозы в тканях, благодаря повышению секреции глюкагона островками Лангерганса поджелудочной железы. Соматотропин увеличивает и секрецию инсулина островками Лангерганса, как за счет прямого стимулирующего действия, так и благодаря гипергликемии. Но в то же время соматотропин активирует инсулиназу печени — фермент, разрушающий инсулин, и вызывает инсулинорезистентность тканей. Подобное сочетание стимуляции секреции инсулина с его разрушением и подавлением эффекта в тканях может вести к сахарному диабету, который по происхождению называют гипофизарным. Как антагонист инсулина соматотропин проявляет свои эффекты и в метаболизме липидов. Гормон оказывает пермиссивное (облегчающее) действие по отношению к влияниям катехоламинов и глюкокортикоидов, следствием чего являются стимуляция липолиза жировой ткани, повышение уровня свободных жирных кислот в крови, избыточное образование кетоновых тел в печени (кетоген- ный эффект) и даже жировая инфильтрация печени. Инсулинорезистентность тканей может быть связана и с этими сдвигами жирового обмена.
Избыточная секреция соматотропина и, соответственно, возросший под
|
|
|
|
|
Протеинкиназа С
|
|
|
|
|
его влиянием уровень ИФР-1, возникающие в раннем детстве, ведут к развитию гигантизма с пропорциональным развитием конечностей и туловища. В юношеском и зрелом возрастах избыток гормона усиливает рост эпифизарных участков костей скелета, зон с незавершенным окостенением, что получило название акромегалия. Растут кисти и стопы, нос, подбородок и т. д. Увеличиваются в размерах и внутренние органы, что называют спланхомегалия. Появляются утолщение кожи, повышенная потливость, ущемление нервов, резистентность к инсулину. При врожденном дефиците соматотропина, особенно при нечувствительности тканей к нему (при
этом в организме имеет место низкий уровень ИФР-1 при высоком уровне соматотропина), формируется карликовость, называемая «гипофизарный нанизм». После выхода в 1726 г. романа Дж. Свифта «Путешествия Гулливера» таких карликов стали называть лилипутами. Приобретенный дефицит гормона в зрелом возрасте выраженного морфогенетического эффекта не вызывает.
6.2.1.5. Регуляция секреции и физиологические эффекты пролактина
Синтез и секреция аденогипофизом пролактина в основном регулируется гипоталамическим ингибитором дофамином (пролактостатин), а также стимуляторами пролактолиберином и тиреолиберином (рис. 6.8). Образование дофамина происходит в тубероинфундибулярных нейронах дугообразного и перивентрикулярного ядер гипоталамуса. На лактотрофах аденогипофиза выявлено 2 типа дофаминовых рецепторов: D! и D2 Первые стимулируют аденилатциклазу, а вторые, напротив, ингибируют ее активность. Пролак - толиберин образуется в нейронах переднего гипоталамуса и срединного таламуса. Пролактолибериновой активностью обладают также окситоцин, серотонин и вазоинтестинальный пептид. Секреция пролактина зависит и от уровня в крови эстрогенов, глюкокортикоидов и тиреоидных гормонов, изменяющих число рецепторов пролактолиберина и тиреолиберина на
|
|
|
|
Водно-солевой обмен
Рис. 6.8. Регуляция секреции и основные эффекты пролактина. Раздражение рецепторов матки при беременности и сосков молочных желез при кормлении (обозначены пунтиром) вызывает рефлекторное повышение секреции пролактина. Гипоталамическая регуляция секреции пролактина осуществляется стимуляцией тиреолиберином (пролактолиберином), что обозначено знаком «+», и подавлением секреции дофамином (обозначено знаком «—»). Внизу показаны основные эффекты пролактина в организме.
лактотрофах. Повышается секреция пролактина при беременности, кормлении грудью, во время сна, физической нагрузки, стресса.
Одним из органов-мишеней пролактина является молочная железа, где гормон стимулирует развитие секреторной ткани, рост желез и лактацию, оказывая свой эффект после связывания со специфическим рецептором и образования вторичного посредника цАМФ. В молочных железах пролактин влияет на процессы образования молока, а не на его выделение. При этом гормон стимулирует синтез белка — лактальбумина, а также жиров и углеводов молока. В регуляции роста и развития молочных желез синергистами пролактина являются эстрогены, но при начавшейся лактации эстрогены выступают в роли антагонистов пролактина. Эффект пролактина на лактацию во многом опосредуется образованием в печени лактогенного фактора.
Пролактин способствует поддержанию секреторной активности желтого тела в яичниках и образованию прогестерона. Он является одним из регуляторов водно-солевого обмена организма, уменьшая экскрецию воды и электролитов, повышает в крови содержание альдостерона и вазопрессина, стимулирует рост внутренних органов, эритропоэз, способствует появлению инстинкта материнства (см. рис. 6.8). Помимо усиления синтеза белка, пролактин увеличивает образование жира из углеводов, способствуя послеродовому ожирению.
6.2.2. Гормоны нейрогипофиза и их эффекты в организме
В нейрогипофизе не образуются, а лишь накапливаются и секретируются в кровь нейрогормоны супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса — вазопрессин и окситоцин. Оба гормона находятся в гранулах в связанном состоянии со специальными белками — нейрофизинами. В процессе секреции содержимое гранул путем экзоцитоза поступает в кровь.
6.2.2.1. Регуляция секреции и физиологические эффекты вазопрессина
Секреция вазопрессина зависит от его синтеза в гипоталамических нейронах и регулируется тремя типами стимулов: 1) сдвигами осмотического давления и содержания натрия в крови, воспринимаемыми интероцепто- рами сосудов и сердца (осмо-, натрио-, волюмо- и механорецепторы), а < также непосредственно гипоталамическими нейронами (центральные осморецепторы); 2) активацией гипоталамических ядер при эмоциональном и болевом стрессе, физической нагрузке, 3) гормонами плаценты и ангио- тензином-П, как содержащимся в крови, так и образуемым в мозге.
В крови вазопрессин не связывается белками плазмы, но ассоциирован * с тромбоцитами, выполняющими по отношению к гормону транспортную функцию.
Эффекты вазопрессина реализуются за счет связывания пептида в тканях-мишенях с двумя типами мембранных рецепторов — V! и V2.
Стимуляция Vj-рецепторов, локализованных на мембране эндотелиальных и гладкомышечных клеток стенки кровеносных сосудов, через вторичные посредники инозитол-3-фосфат и кальций-кальмодулин вызывает су- I жение сосудов, что соответствует названию «вазопрессин». Это влияние в физиологических условиях выражено слабо из-за низких концентраций гормона в крови, но играет существенную роль в изменениях кровообращения при стрессе, шоке, артериальной гипертензии. Через У^рецепторы вазопрессин повышает чувствительность механорецепторов в каротидных
Рис. 6.9. Механизм действия вазопрессина на клетку эпителия собирательной трубочки нефрона.
Связывание вазопрессина с У2-рецептором на базолатеральной мембране через мембранный G-белок активирует аденилатциклазу (АЦ), что ведет к образованию вторичного посредника — цАМФ. Последний через активацию прогеинкиназы А вызывает фосфорилирование молекул аквапоринов в агрефорах, их взаимодействие с белками микротубул и путем экзоцитоза встраивание аквапоринов в апикальную мембрану. Протеинкиназа А путем активации генома повышает синтез агрефор с аквапоринами. Аквапорины из апикальной мембраны путем эндо- цитоза интернализуются и повергаются рециркуляции или деградации, особенно в отсутствие вазопрессина, а также экскретируются с мочой.
синусах к изменениям артериального давления и этим способствует барорефлекторной регуляции артериального давления.
Стимуляция У2-рецепторов базолатеральной мембраны клеток дистальных отделов почечных канальцев через вторичный посредник цАМФ вызывает повышение проницаемости стенки канальцев для воды, ее реабсорбцию и концентрирование мочи, что соответствует второму названию вазопрессина — «антидиуретический гормон». Вазопрессин является единственным гормоном, способным стимулировать канальцевую реабсорбцию воды без задержки натрия. Эффект вазопрессина на транспорт воды связан с особыми транспортными белками «аквапоринами». Только аквапорины 2-го типа являются вазопрессинозависимыми. При наличии в крови гормона вазопрессина (рис. 6.9), он связывается на базолатеральной мембране клеток эпителия почечного канальца с У2-рецептором, следствием чего является активация аденилатциклазы, образование цАМФ, активация проте- инкиназы А. Последняя вызывает фосфорилирование молекул аквапори- на-2 в цитоплазматических пузырьках (агрефорах), их транспорт с помощью микротубулярных белков динеина, динактина и миозина-1 к апикальной мембране, где специальные рецепторные молекулы (синтаксин-4, рецепторы-мишени пузырьков и др.) обеспечивают встраивание молекул ак- вапорина-2 в мембрану и формирование водных каналов. Протеинкиназа А является также регулятором синтеза белка аквапорина 2 в ядре клеток эпителия. Поступающая в клетки через водные каналы молекул аквапори- на-2 вода по микротубулярной системе клеток перемещается к базолатеральной мембране, где постоянно встроены вазопресин-независимые белки аквапорины 3-го и 4-го типа. Через них вода выходит в интерстициальную жидкость по осмотическому градиенту (рис. 6.10). В отсутствие вазопрессина молекулы аквапорина-2 подвергаются эндоцитозу (интернализация) в цитоплазму, где вновь способны к рециркуляции, т. е. новому цик-
Вазопрессин