Механизмы внешнего и внутреннего путей инициации апоптоза

Существуют два основных пути апоптоза в клетке:митохондриальный путь и путь через рецепторы апоптоза (смерти).

1. Рецепторы апоптоза - семейства белков CD95 и TNF-R (фактор опухолевого некроза). TNF-альфа высоко цитотоксичная молекула, использовалась как лекарство против рака. TNF-R1 рецептор широко распространен и поэтому не может быть избирательным. Другие представители этого семейства (не все) имеют домен клеточной смерти (DD) - домен белок-белкового взаимодействия связывающийся с белком адаптором, таким как FADD. Активация рецепторов апоптоза лигандами (например, CD-95L и TNF-альфа приводит к активации каспазы-8, запуская каскад реакций ведущих к апоптозу.

2. Митохондриальный путь. Митохондрии выполняют центральную роль в апоптозе, при этом наблюдается увеличение проницаемости митохондриальной мембраны. Баланс между про- и анти-апоптозных членов семейства Bcl-2 регулирует выход про-апоптозных веществ из митохондрий, ведущих к запуску апоптоза, таких как AIF, эндонуклеаза G, Smac/DIABLO и цитохром C. Утечка цитохрома-С из митохондрии приводит к образованию апоптосомы в цитоплазме, которая активирует каспазу-9 и запускает клеточную смерть.

Оба пути приводят к активации каспаз и запуску каскада реакций приводящих к гибели клетки.

Физиологическая роль апоптоза. 19.Роль апоптоза в патологии.

апоптоз принимает участие в следующих физиологических и патологических процессах:

1. Запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез).

2. Гормон-зависимой инволюции органов у взрослых, например, отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрезии фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессия молочной железы после прекращения лактации

3. Удалении некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции Гибели отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли

4. Гибели клеток иммунной системы, как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения запасов цитокинов, а также гибели аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе

5. Патологической атрофии гормон-зависимых органов, например, атрофии предстательной железы после кастрации и истощении лимфоцитов в тимусе при терапии глюкокортикоидами

6. Патологической атрофии паренхиматозных органов после обтурации выводных протоков, что наблюдается в поджелудочной и слюнных железах, почках.

7. Гибели клеток, вызванных действием цитотоксических Т-клеток, например, при отторжении трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина»

8. Повреждении клеток при некоторых вирусных заболеваниях, например, при вирусном гепатите, когда фрагменты апоптотических клеток обнаруживаются в печени,

9. Гибели клеток при действии различных повреждающих факторов, которые способны вызвать некроз, но действующих в небольших дозах, например, при действии высокой температуры, ионизирующего излучения, противоопухолевых препаратов.

Воспаление: определение, местные и общие реакции.

ЭТО типовой патологический процесс, реакция живого организма на повреждение,выражающихся в опред изменениях терминального сосудистого ложа кл крови и соед ткани и направленная реакц на уничтожение и удаление повреждающ агента.

Внешние признаки воспаления

o Rubor (покраснение)

o Tumor (припухлость)

o Calor (жар)

o Dolor (боль)

o Functio laesa (нарушенная функция)

Общие:

-увеличтемпер тела(лихорадка)

-синтез печени спец белков

-увелич скорости размножения в костном мозге и выхода в кровь лейкоцитов

-слабость

-недомогание

-Отсутствие аппетита

Биологическое значение воспаления.

o ограничение места патологии (замедление кровотока, создание лейкоц. «вала»)

o уничтожение инф. агентов и поврежденных клеток (фагоцитоз, лизис)

o восстановление ткани (репарация)

Внешние признаки воспаления, механизм. Стадии воспаления.

o Rubor (покраснение)

o Tumor (припухлость)

o Calor (жар)

o Dolor (боль)

o Functio laesa (нарушенная функция)

Появление этих признаков обусловлено действием активных веществ- медиаторов воспаления, вызывающих воспалительную артериальную гиперемию,повышение проницаемости капиляров и венул, эмиграцию лейкоцитов.

Стадии воспаления

o -Альтерация (повреждение)

o -Экссудация, эмиграция и нарушение микрогемолимфоциркуляции

o -Пролиферация (размножение клеток)

АЛЬТЕРАЦИЯ

Альтерация первичная – повреждение клеток структурно-функционального элемента органа или ткани

ПЕРВИЧНАЯ АЛЬТЕРАЦИЯ ® последствие прямого влияния флогогена на:

o - мембраны ® нарушение ионных градиентов

o -митохондрии ® дефицит энергии, активация гликолиза, образование свободных радикалов кислорода

o - лизосомы ® активация протеолитических ферментов,

с повреждения лизосом формируется вторичная альтерация

Альтерация вторичная

последствие влияния ферментов, свободных радикалов, кислот и медиаторов воспаления. Вторичная альтерация расширяет зону повреждения даже после прекращения действия флогогена

ЭКССУДАЦИЯ

Факторы:

1. повышение проницаемости сосудов (медиаторы)

2. увеличение фильтрационной поверхности вследствие ↑ давления в микрососудах в стадию гиперемии

3. сдавление экссудатом ЛС

4. накопление в тканях осмотически активных веществ (диссоциация солей при ацидозе, выход из клеток К+)

5. повышение онкотического давления в очаге

Значение экссудации

1. Разведение токсинов, в том числе бактериальных способствует их удалению с лимфой

2. Экссудация ограничивает очаг (за счет фибрино-гена), препятствует распространению микроорганизмов, способствуя их фагоцитозу

3. Доставка кислорода и субстратов клеткам, в том числе нейтрофилам, имеющим высокую метаболическую активность

4. В стадию экссудации очаг воспаления наиболее чувствителен к лекарственной терапии

5. Стимуляция иммунного ответа – дренаж экссудата по лимфатическим сосудам доставляет растворимые антигены в локальные лимфатические узлы, развивается иммунный ответ

6. Доставка антител через сосудистую стенку с повышенной проницаемостью приводит к

- лизису микроорганизмов с участием комплемента,

- фагоцитозу за счет опсонизации,

- нейтрализации токсинов.

7. Ферменты экссудата лизируют некротизированные ткани

ПРОЛИФЕРАЦИЯ

Запускается при появлении противовоспалительных агентов:

● антиоксиданты (СОД, С-реактивный белок, гаптоглобин, пероксидаза)

● ингибиторы протеаз

● гепарин

● ИЛ-10

Возможны две формы пролиферации: