Лекция № 19 неизбирательные ингибиторы захвата моноаминов – трициклические

Антидепрессанты

Классификация антидепрессантов по механизму их действия

ü ингибиторы обратного захвата моноаминов

o неизбирательные ингибиторы захвата серотонина и норадреналина(серотонин – медиатор настроения, норадреналин – медиатор психического настроения)

- трициклические антидепрессанты(имипрамин, амитриптилин, азафен)

- тетрациклические(мапротилин) – преимущественно блокирует обратный захват норадреналина

Øселективные ингибиторы обратного захвата серотонина – сертралин, флувоксамин, флуоксетин

ü ингибиторы МАО

Øнеобратимые и неизбирательные ингибиторы МАО – ниаламид

Øобратимые и избирательные ингибиторы МАО – А – пиразидон, инказан, бефол, моклобемид

ü атипичные антидепрессанты(имеют иной механизм действия – блокируют рецепторы серотонина) – тразодон, тианептин.

Неизбирательные ингибиторы захвата моноаминов – трициклические.

Механизм – тормозят обратный захват медиаторов в пресинаптическое волокно, причем трициклические – серотонина, норадреналина и дофамина, а мапротилин – преимущественно норадреналина. В различных структурах мозга увеличивается содержание аминов и происходит возбуждение, в меньшей степени это происходит и на периферии.

Возбуждение серотониновых синапсов при блокаде обратного захвата серотонина приводит к:

Øтимоаналептическое действие – улучшение настроения

Øослабление ощущения боли(антиноцицептивная система) – ядра шва(нарушение переключения с первого нейрона на второй).

Øувеличенный серотонин контролирует влечения, половое поведение, снижает агрессивность, уменьшает аппетит, облегчает засыпание и регулирует фазы сна

Øможет вызвать тошноту, рвоту, диарею.

Блокада обратного захвата норадреналина приводит к:

Øуменьшение заторможенности

Øантиноцицептивное действие

Øпсихостимулирующий эффект

Øтремор, тахикардия, снижение антигипертензивного действия октадина

Øусиление эффектов других симпатомиметических аминов.

Повышение уровня дофамина приводит к:

o психомоторная активация

o противопаркинсонический эффект снижается и эффект нейролептиков

дополнительно:

Кроме серотонино – и адреномиметических эффектов у имипрамина присутствует блокада пресинаптических α2 – адренорецепторов и 5НТ – 1А – ID – рецепторов. Это приводит к нарушению отрицательной обратной связи и усилению выделения, как норадреналина, так и серотонина. Помимо этого у всех трициклических антидепрессантов есть эффект прямой блокады М – холинорецепторов и Н1 – рецепторов гистамина.

Блокада рецепторов гистамина и холинорецепторов приводит к психоседативному действию. Но на периферии блокада этих рецепторов приводит к нарушению зрения(М - холино), повышению внутричерепного давления, сухости во рту, запорам – то есть типичные эффекты М – холиноблокаторов. При аденоме у мужчин это опасно. Блокада Н1: увеличение аппетита, снижение артериального давления, усиление активности противогистаминных средств, алкоголя и т. д.

У имипрамина выражено периферическое α – адреноблокирующее действие и прямое спазматическое(папавериноподобное), что приводит к снижению артериального давления при применении данного препарата.

Избирательные блокаторы обратного захвата преимущественно серотонина.

Препараты второго поколения обладают рядом преимуществ, так как не оказывают влияния на холинергическую и гистаминергическую системы, то есть обладают большим избирательным тимолептическим действием, но у флуоксетина присутствует психостимулирующий эффект. По силе действия они примерно равны трициклическим второго поколения, но имеют:

· большую широту терапевтического действия

· меньше побочных эффектов

· стабильную гемодинамику

МИНУС: избыточное накопление серотонина приводит к возбуждению соответствующих структур в ЦНС и вызывает:

- тошнота, диарея

- нарушение полового влечения

Характерен так называемый серотониновый синдром(криз). Это состояние возникает крайне редко, но может возникнуть, если препараты применить совместно с ингибиторами МАО, так как будет избыточное накопление серотонина. Поэтому между сменой препаратов должно пройти не менее двух недель.

Симптомы криза:

1. метеоризм

2. спастические боли в животе

3. диарея

4. тошнота

5. тремор, мышечный гипертонус

6. подергивание мышц снизу вверх

7. расстройство гемодинамики

При неблагоприятном течении напоминает злокачественный нейролептический синдром, может закончиться летально.

Меры помощи:

1. блокаторы серотониновых рецепторов – ципрогептадин, анаприлин

2. дезинтоксикационная терапия и все, что при нейролептическом синдроме(см. выше)

Неизбирательные и необратимые блокаторы МАО.

Блокируют МАО – А, разрушающую серотонин и норадреналин в ЦНС. МАО – В разрушает фенилэтиламины(тирамин, дофамин) в кишечнике. Блок МАО в ЦНС приводит к накоплению серотонина, норадреналина, дофамина в ЦНС.

Ниаламид – умеренной силы антидепрессивный эффект. У препарата много побочных эффектов в силу неизбирательности его действия – наиболее опасен тираминовый(сырный) криз.

При применении ниаламида нельзя употреблять: сыр, копчености, шоколад, красное вино, то есть все продукты, содержащие тирамин.

Симптомы сырного криза:

· резкое повышение артериального давления, тахикардия

· повышение температуры

· аритмия

· нарушение мозгового кровотока

Меры помощи при сырном кризе:

Убрать эффекты норадреналина: блок кальциевых каналов(нифедипин), α – адреноблокаторы(тропофен, фентоламин) + симптоматическая терапия.

Извращает эффект резерпина – истощает запасы медиатора, вызывая его выброс из гранул и последующее разрушение МАО, а так как МАО заблокирована, то артериальное давление наоборот растет.

Ниаламид гепатотоксичен, так как ингибирует другие ферменты печени; вызывает ортостатическую гипотензию(механизм действия центральный).

Избирательные блокаторы МАО – А.

Блокируют МАО – А преимущественно в ЦНС, то есть у них нет опасности развития сырного криза; отличаются хорошей антидепрессивной активностью; менее токсичны; не обладают М – холиноблокирующим действием; в редких случаях вызывают тошноту, потливость, головокружение, тремор.

- бефол

- пиразидон

- моклобемид

- инказан

Атипичные антидепрессанты.

- тразодон

- тианептин

· оказывают антидепрессивное действие за счет прямого действия на серотониновые рецепторы

· являются агонистами 5НТ1 – рецепторов серотонина.

Эффекты:

1. тимолептическое и дополнительное противотревожное действие

2. нарушают сон

3. тианептин обладает ноотропными свойствами, связано это с усилением выделения ацетилхолина в нейронах гиппокампа и коре больших полушарий.

Показания к применению:

· любые депрессии, любой этиологии. Делятся на препараты при тревожно – депрессивном синдроме и астено – депрессивном синдроме:

1. тревожно – депрессивный синдром – амитриптилин, азафен, тразодон, тианептин

2. астено – депрессивный синдром – имипрамин, инказан, бефол, флуоксетин. Назначают в первой половине дня, так как вызывают бессонницу.

· Антидепрессанты с регулирующим типом действия - использовать можно при обоих типах депрессивного синдрома – пиразидон;

· в комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний – пиразидон, тианептин;

· для уменьшения влечения к алкоголю, облегчения абстинентного синдрома при отмене бензодиазепинов – пиразолон;

· для облегчения хронических болей(обладают антиноцицептивным действием и устраняют плохое настроение);

· при функциональном анурезе(за счет М – блокирующего действие расслабление мочевого пузыря и потенцирование влияния адренергической системы на сфинктеры)

· пиразидон – хороший антиоксидант – используют при гипербарической оксигенации

Побочные эффекты.

Основные группы связаны с их влиянием на нервную систему:

· М – блокирующее действие(сухость во рту, запоры). Особенно выражены у амитриптилина, имипрамина, менее выражены у препаратов второго поколения.

· слабость, сонливость с психоседативным компонентом + бессонница для препаратов с психостимулирующим компонентом(ниаламид)

· психические осложнения – появление тревоги, возможный переход депрессивной фазы в маниакальную. Характерно для антидепрессантов с психостимулирующим компонентом.

· при лечении антидепрессантами, которые обладают быстрым активирующим действием(ингибиторы МАО), может увеличиваться угроза суицидальных попыток, так как быстрее восстанавливается активность больных, а тоска – медленнее.

· диспепсические расстройства – тошнота, рвота, диарея.

· артериальная гипотензия, кардиотоксическое действие, особенно для трициклических антидепрессантов, которые накапливаются в сердечной мышце(их концентрация в ней может быть в 100 раз выше, чем в плазме)

· ортостатическая гипотония – при использовании ингибиторов МАО, особенно ниаламида, а в сочетании с продуктами, содержащими тирамин – сырный криз

· гепатотоксичность, так как ингибируют МАО(ниаламид)

· трициклические антидепрессанты нарушают гемодинамику; имипрамин снижает артериальное давление, вызывает стенокардию, нарушение мозгового кровообращения.