Т-клеточный имунитет

Макросреда маркетинговых систем

Макросреда фирмы - это силы более широкого социального плана, оказывающие влияние на микросереду. и не поддающиеся контролю и воздействию со стороны фирмы. Макросреда влючает в себя следующие факторы:

1. Демографические

2. Экономические

3. Экологические

4. Природные

5. Политические

6. Социальные

7. НТП

Дифференцировка и функционирование Т-клеток (лимфоцитов).

Клетки иммунной системы включают в себя лимфоциты, мон/макрофаги, гранулоциты. Они различаются морфологически, биохимически и функцио­нально. ОБщее их свойство- обеспечение иммунитета. Все они происходят из ПСК. Зрелые лимфоциты состоят из 2-х больших популяций: тимусзави-симые (Т-лимфоциты), дифференцирующиеся в тимусе; тимуснезависим

(В-лимфоциты), дифференцирующиеся в бурсе (у человека, возможно, в костном мозге, АкЛТ).

Среди клеточных элементов иммунной системы лидерство как по коли­чественным, так и по функциональным параметрам принадлежит Т-лимфоци-там, количество которых составляет в периферической крови от 60 до 80% общей численности лимфоидных клеток. Зрелые Т-лимфоциты диаметром око­ло 6,5 мкм, ядро плотное, интенсивно окрашенное, занимает всю клетку, эксцентрически располагается почти отсутствующая цитоплазма. Исследо­вание в сканирующем микроскопе показало, что Т-лимфоциты имеют почти гладкую поверхность, lg-рецепторов на их поверхности в 100-1 000 раз меньше чем на В-лимфоцитах. В-клетки больших размеров до 8.5 мкм, ядро менее интенсивно окрашено, не содержит ядрышка, цитоплазма больших размеров, базофильна. В-лимфоциты имеют отростчатую поверхность за счет большой плотности lg-рецепторов.

Функционально Т-лимфоциты определяют практически полный спектр клеточных реакций иммунитета, эффекторную функцию, включая реакции ги­перчувствительности замедленного типа, реакции противоопухолевого и тарнсплантационного иммунитета, принимают участие в регуляции функцио­нальной активности кроветворных стволовых клеток, В-лф Это клетки, которые осуществляют рецепцию антигена и запуск имун

ного ответа.

Функции Т-лимфоцитов. Кроме 1)эффекторной функции Т-лимфоциты вы­полняют 2)иммунорегуляторную функцию.

3) взаимодействие с макрофагами (АПК) - распознавание антигена и запуск имунного ответа.

4) продукция цитокинов, регулирующих не только межсистемные взаи­модействия, но и многие жизненно важные процессы в организме (например Т-лимфоциты через продукцию ИЛ-3 воздействуют на самые ранние процессы гемопоэза).

Одной из особенностей Т-лимфоцитов явяляется их гетерогенность: Среди Т-клеток выделяют:

регуляторы Тх/Тс; Тиндукторы (Тинд,ТЬ1,ТЬ2); Т-цитотоксические. Т-эффекторы ГЗТ.

Т-дифференцирующие (Т-амплифайеры) и др.

Т-индукторы - клетки, сходные по многим характеристикам (морфоло­гическим, функциональным) с Тхелперами, но активирующие другие типы клеток, в частности Т-супрессоры.

Т-клетки замедленной гиперчувствительности - эти клетки обеспечи­вают приток макрофагов в локальные участки, например, на коже, слизис­тых, где развивается клеточная иммунная реакция по типу ГЧЗТ (туберку­линовая проба и т.д.).

Т-клеточный рецептор для антигена TCR

В отличие от антигенраспознающих рецепторов В-лимфоциты (молекулы мембранных 1д) Т-лимфоциты имеют специфический рецептор для антигена -TCR. По строению молекулы TCR оказались близкими молекулам 1д и МНС. Tx(CD4) Те (CDS)

В состав рецептора TCR входит:

антигенрасопзнающий рецептор и молекула CD3 в комплексе с молеку­лой ГКГ 1 и II класса. Молекула CD3, связанная с TCR, вероятно, осу­ществляет передачу сигнала от TCR к внутриклеточным эффекторным систе­мам.

Онтогенез Т-лимфоцитов.

В костном мозге на пре-Т появляется самый ранний маркер Т-лимфо­цитов - CD7+. Ранние предшественники мигрируют из костного мозга в ти-мус, где происходит их размножение, созревание, образование зрелых Т-лимфоцитов, оттуда миграция в кровь, заселение периферических орга­нов.

В тимус пре-Т поступают из сосудов, расположенных между корковым и мозговым веществом, где они первоначально взаимодействуют с дендрит­ными клетками и макрофагами, а затем после миграции в субкорт, слой -с эпителиальными клетками-"няньками", после чего начинается их актив­ная пролиферация.

Дифференцировка (онтогенез) Т-лимфоцитов. СЛК HLA-DR+ С038+-рец. актив Тлф.появляется

на пре Тимоцитов СЛК HLA-DR+ CD38+

CD7+ -рец. к mfc lgM - самый

пре-Т HLA-DR+ ранний маркер Тлф CD38+ сохраняется постоянно CD7+

CDIO+ CDIO -рец. ранних предшествен. TdT+- Т и В-лф, исчезает при

их созревании

TdT+- (термин, дезоксинуклеотидия трансфераза)

- фермент является маркером пре-тимоцитов. необходим для всраивания дополнительных нуклеотидных последовательностей в ДНКклет-ки, тем самым увеличивая стуктурное разнообразие рецепторов.

TdT+ экспресс, тимоцитов явля-ся предшеств. кортикальных тимоци­тов, менее зрелые созревают только в тимусе. TdT- предшественники модулярных, более зрелые, могут созревать

тимусе, так и вне его.

субкапсул HLA-DR- CD2+ - рец к ЭБ (ранние) тимиоц CD38+- CD5+ - рец. зрелых тимоцито

CD7+ + появл.на ранних сроках TdT+ CD8+ - рец. Те, ЦТЛ

I J -

Кортик. CD7+ CDI+ - рец к эндотелию вену

тимоцит CD5+ + тимуса необходим для CD2+ CD4+/CD8+ проникновения тимоцитов км происх

в тимус

CD3+ - рец. часть а/г мол. маркер рец. общ. маркер Тлф зр. Тлф

ТИМУС

медул CD4+ CD8+(CD4-) CD4/CD8 2:1 тимоцит CD8-CD2+ С04-рец Тх/инд CD3+ CD5+ CD7+ CD38+

ЛИМФОУЗЛЫ, СЕЛЕЗЕНКА

Тх/и CD2+ Тинд/супр Thi Th2 ЦТЛ Тсупр CD5+ CD4+ CD4+ CD4+ CD8+ CD8+ CD7+ CD45-RA+ CD44+ CD28+ CD28+ CDIIb CD3+ CD45+ FcIgGI

TCR-I TCR-2 На заключительном этапе происходит пере­стройка генов NCR /

CD4- - продуктивная у малой части CD8+ CD8+ CD4+ CD8 клеток - начало NK

NK МНС11 МНС1 (Тх) (Ts) - непродуктивная, нефункционир. гены

NCR /

продуктивная перестройка генов и TCR с появлением мол. CD3 и рец МНС1 на мембране - CD8

CD3

TCR CD4 CD38+ CD2 Все Тх на активир. Тлф HLA-DR+ CD5 Тлф Те появляются CD25+ (к ИЛ-2) CD7 CD8 CD71+ (к трансферрину)

В процессе созревания тимоцитов, их взаимодействие с эпителиаль­ными клетками тимуса (клетки-"няньки") они учатся распознавать анти­ген, экспрессир. антигенраспоэнающий рецептор - позитивная селекция {У/о клеток).

"Негативная селекция"- (95%) - клетки, которые не научились рас­познавать антиген, они имеют рецепторы к аутоантигенам. На дифференци-ровку (созревание) клеток в тимусе влияют гуморальные факторы тимуса и стромы. Гуморальные факторы тимуса: тимозин, тимопоэтин, тимический гормональный фактор, тимостимулин, сывороточный тимический фактор, ИЛ-3. Стромальные факторы: в медуллярной зоне тимуса имеются макрофа­ги, дендритные клетки тимуса.

Тх/инд - (CD4+,CD29+) - Тхелп включают В-лимфоциты в развитие, оьбеспечивая накопление антител.

Тиндукторы - это клетки, сходные с Тх, но актитвирующие другие клетки.

Тх/инд (CD4+ Thi (CD44+ ИЛ-2 CD29+) CD45+) INF

Тинд/суп (CD4+ Th2 (CD28+) ИЛ-2,ИЛ-4,ИЛ-5, CD45+ RA) ИЛ-6, ИЛ-10.

ЦТЛ (CD8+ CD28+)

Тсуп (CDIIb+ FcigGI Тсупр. оказывают негативное влияние на CD8+) ис, тормозят выработку антител, ЦТР дей­ствуют как специфически, так и неспецифи

чески.

Характеристика субпопуляций Т-лимфоцитов. Т-х/инд включают В-лимфоциты в пролиферацию, выработка антител. Фенотип, характеристика: CD2, CD3< CD4 - TCR(II). ТГЗТ - с признаками Тх, невыполняющие РГЧЗТ. Тинд/супр - угнетает специфически и неспецифически иммунную реак­цию. Фенотипическая характеристика: CD2, CD3, CD8 TCR(I). Тх/Тс=2:1

Тцтл - киллерная функция.

Маркеры Т-лимфоцитов.

Маркеры - поверхностные структуры (или внутриклеточные), характе­ризующие как отдельные типы лимфоцитов, так и определенные этапы их развития. Варианты маркеров:

1) поверхностные антигены, в т.ч. дифференцировочные, появляющиеся и исчезающие в зависимости от стадии развития клетки или сохраняющиес

на всех стадиях клеточного цикла;

2) поверхностные рецепторы (распознающие структуры), с помощью которых клетки узнают антиген и воспринимают другие стимулы, необхо­димые для их жизнедеятельности.

Важнейшими маркерами Т-лимфоцитов служат рецепторы, которые отли­чаются по строению, функциональному назначению и разделены на 3 группы

1)антигенраспознающие рецепторы на Тлф - (TCP.), на Влф - рец.Тд

природы; позволяют специфически распознавать антиген;

2) рецепторы для иммунологически значимых продуктов иммунной сис­темы (рец. к Fclg,CI-C9, лимфокинов цк и др.) - необходимы для реали­зации различных функций иммунной системы;

3) рецепторы для продуктов неиммунного происхождения (гормонов, нейропептидов и др.), рецепторы адгезии.

Методы идентификации Т-клеток.

Для выделения Т-лимфоцитов из пула клеток крови или других тканей используют различные приемы:

1) РОК

2) МКА

3) цитофлюорометрия

4) по рец. к Fc lg-на Тх-Fc lgM; -Т на Те-Fc lgG; -Т

Патология в системе Т-клеточного иммунитета.

- врожденная недостаточность Т-лимфоцитов (первичный ИД - ТКИН, синдром Ди-Джорджа, синдром атаксии-телеангиоэктазии и др);

- инфицирование Т-клеток вирусом ВИЧ, острого лимфолейкоза взрос­лых;

- Т-клеточные иммунопролиферативные заболевания (варианты острого лимфолейкоза, Т-клеточные лимфомы и Др.)-

- врожденные и приобретенные дефекты Т-клеточного антигенраспоз-нающего рецепторного комплекса или его отдельных субъединиц, адгезив-ных молекул, дефектность механизмов "обучения" Т-лф в тимусе (блок позитивной и/или негативной селекции тимических лимфоцитов);

- нарушение соотношения регул. Т-лимфоцитов (CD4 и 008), субпопу­ляций с превышением функции хелперно-индуцирующих клеток - аутоиммун-ная и аллергическая направленность или супрессорно-ЦТК-иммунодефицит-ная направленность иммунопатологии;

- приобретенные тимусзависимые ИДС (удаление тимуса, поражение Т-клеток физическими, фармакологическими и другими методами, опухоли, нарушение питания, инфекции, возрастные изменения и др.);

- преактивация Т-лимфоцитов in vivo (факторы микроорганизмов, ау-тоантитела против структур Т-клеток, фармакологические средства и др.) с развитием аутоиммунных процессов, повышенной продукцией ЦК, актив, мф - усиление воспалительных, деструктивных процессов).

CD3 CD4+ актив. Т-лф TCR Тх CD38+ CD2 Тлф HLA-DR+ CD7 Те CD25+ (к ИЛ-2) CD5 CD8+ CD71+ (к трансферину)

Соотв. клетки

(+) экспрессия маркера, активация клетки

фенотип - поверхностная характеристика клетки. Напр. - CD2, CD4, CD3.

Иммунорег. (Тх, Те)

Индукц. иммунного ответа (взаимод. с мф ААПК) Прод. ЦК Эффекторная.

Костный мозг Тимус (корт. слой) (мозг. слой) CD7+ CD7+ CD2 CDIO+ CD2+ CD3 претимоцит CD5+ CD7 CD3 CD4+/CD8+ CD5 CD4+ CD8+

CD8- CD4- CD4/CD8=2:1 селезнка

лимф. Ти/х Ти/с Thi Th2 CD4+ CD4+ CD4+ CD4 CD29+ CD45+ CD44+ CD28+

CD45+

Периферические органы (селезенка, лимфоузлы) СПК-ЛСК-пре-пре-В пре-В незрелые В-кл зрелые В-кл актив. В-кл плазмо

CD23+

CDIO+ 1дМ 1дМ CD25+ lgM,G

CD71+ A,E,D антигеннезависимая антигензависимая дифференцировка дифференцировка

Дифференцировка (онтогенез) Т-лимфоцитов

костный тимус периферические органы мозг cortex medulla (селезенка, лимфоузлы)

CD7+ CD7 CD4+ CD8+-CD7+ CDI+ CDIO- CD2

CDIO+ CD2+ CD3 Ти/х Ти/с Thi Th2 Ts ЦТЛ CD5+ CD5 (CD4+ (CD4+ (CD4+ (CD4 (CD8+ (CD8+ CD3+- CD29+) CD-45+- CD44+ CD28+) CDIId+ CD28

CD4+/CD8+ CD4+ CD8+ RA) CD45+) FcIgGI)

CD8- CD4-CD4/CD8

CD7 - рец.к FcigM (2:1)- самый ранний маркер сохраняется на всех стадиях дифференцировки. CD2 - рецептор к ЭБ.

CDIO - рецептор ранних претимоцитов, исчезает при их созревании. CD3 - маркер зрелых Т-лимфоцитов CD5 - маркер зрелых тимоцитов. CD4 - рецептор Тинд/хелп. CD8 - Те, ЦТЛ CDI - маркер корт. тимоцитов.

1) пре-В (появляются цитоплазматические М-цепи 1дМ) но легкие це­пи отсутствуют.

2) незрелые В-клетки (начинают экспрессироваться легкие цепи и образуются рецепторы в виде 1дМ, встроенных в ЦПМ).

3) зрелые В-клетки (происходит ориентация клеток на синтез анти­тел определенного класса, 0ни\несут несут либо поверхностные1дМ, либо 1дМ в комплексе с 1дА или lgG. Экспрессия поверхностного lgD - клетка готова к антигенной стимуляции).

4) активированные В-клетки (после стимуляции a/r RIgD утрачивает­ся.. и у всех клеток памяти не обн-ся). 5) плазмоцит (поверхностный 1д утрачиваается полностью).

Плазматические клетки.

Предполагается, что для превращения В-клетки в плазматическую. клетку, секретирующую lg требуется три сигнала: сигнал активации (ан­тиген, ЛПС, анти-lg, ИЛ-4); сигнал пролифепации (ИЛ-5) и сигнал диффе-ренцировки (ИЛ-6). Трехсигнальная схема формирования АОК.

Плазматические клетки ("фабрика антител") в нормальных условиях их почти нет в кровотоке. Основные зоны их локализации - мозговые тяжи лимфатических узлов, красная пульпа селезенки, лимфоидные образования в слизистых оболочках ЖКТ, респ. тракта. У плазматических клеток в от­личие от В-клеток хорошо развит секреторный аппарат, что позволяет им синтезировать и секретировать несколько тысяч молекул lg в секунду. Такая продуктивность сочетается с короткой продолжительностью жизни: плазматические клетки существуют в среднем 2-3 дня - это короткоживу-щие клетки. Следует отметить, что каждый лимфоцит запрограммирован ге­нетически синтезировать только один вид антител, представленных рецеп­торами для антигена на поверхностной мембране лимфоцита. Присоединение антигена к рецепторам активирует лимфоцит к пролиферации и дифференци-ровке, в результате чего возникает клон плазматических клеток, синте­зирующих антиела к данному антигену. Регуляция антителообразования.

Иммунный ответ протекает в три этапа: латентная фаза, пик, сниже­ние. В латентной фазе антитела обнаружить еще невозможно, она характе­ризуется наличием в крови свободных антигенов. Все синтезируемые анти­тела связываются, обр-ют ИК, которые элиминируются из организма, ла­тентная фаза длится около недели.

латентная пик при первичном иммунном ответе фаза снижение ' вырабатывается 1дМ

Вторичный иммунный ответ при повторном контакте с антигеном. Им­мунный ответ развивается быстрее. Латентная фаза более короткая, ин­тенсивный синтез антител, причем их высокий уровен обновляется и через несколько месяцев. Появляются клетки памяти. Клетки памяти..-

Иммунологическая память - это способность лимфоидных клеток сох­ранять информацию об антигене и отвечать усиленной и ускоренной реак­цией на повторную встречу с гомологичным антигеном.

При активации раз.множения В-клеток под действием антигена и при помощи Т-клеток, часть клеток клона превращается в малые лимфоциты и не дифференцируется в плазматические клетки - это клетки памяти. При повторном введении антигена^ (при участии Т-лимфоцитов) они обеспечива­ют быстрый синтез большого количества антител. Клетки памяти обладают рядом специфических свойств - этодолгоживущая популяция лимфоцитов, отличаются по темпам размножения, обладают боыпой чувствительностью к гомологичному антигену, большой резистентностью к ионизирующему излу­чению.

В-клетки памяти рециркулируют, имеют большую чем девственные В-клетки, плотность рецепторов 1д на поверхности, что обеспечивает им возможность реагировать на малые дозы антигенов.

Патология в системе В-лифоцитов.

1. Врожденная недостаточность В-лимфоцитов (синдром Брутона, се-лект. дефицит 1дА, гипогаммаглобулинемия и ДР.).

2. Злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация. В-клеток с возникновением лейкозов, лимфом, миеломатозов(пролифераЦия клона плазматических клеток в костном мозге, секреция моноклональных 1д). Макроглобулинемия Вальдекстрема (секреция промежуточными лимфо-плазмоцитарными клетками 1дК - макроглобулин Вальдекстрема)

3. Инфицирование В-клеток (вирус Эпштейна-Барра, при инф. мон. СПИД)...... •

4. Активация В-лимфоцитов (селективная-органоспецифические ауто-иммунные заболевания или системная-системные аутоиммунные заболевания)

5. Активация lgE 'синтезирующих клонов В-лимфоцитов (аллергические заболевания). 6. Вторичные иммунодефициты гуморального звена.

Антигенпредставляющие клетки

Основные этапы развития, фенотипические характеристики, свойства АПК. Современные методы выявления.

В натсоящее время сформировано представление об основных клеточ-ныхэлементах иммунной системы. Наряду с ее главными структурными еди­ницами (Т-, В-лимфоцитами,МК) большое значение имеют вспомогателныс клетки. Эти клетки отличаются от лимфоцитов как по морфологическим, так и по функциональным свойствам. По классификации ВОЗ (1972) эти клетки объединены в мононуклеарную фагоцитарную систему. В нее входят клетки костномозгового происхождения, обладающие подвижностью, способ­ные активно фагоцитировать и прилипать к стеклу. Подвижность, фагоци­тоз, адгезия.

• • Мон/мф образуют МФС, включающую циркулирующие моноциты и макрофа­ги, локализующиеся в различных тканях. Морфология: компактное ядро ок * ' • ' '...,.•"•''• i •”*"."' • '••' ""''•'

^ руглой формы (в отличие от гранулолцитарных фагоцитов, имеющих поли-^ морфноядерную структуру). Клетки содержат ряд ферментов типа кислых гидролаз, пероксидазы и др, находящихся в лизосомах, с которыми связа­на функция внутриклеточного разрушения фагоцитарных микроорганизмов. Наличие в ЦК фермента неспецифической эстеразы является признаком, от­личающим мон/мф клетки от лимфоцитов. По размерам они крупнее лф (в Д - 10-18 мкм). У человека моноциты составляют 5-10^ среди лейкоцитов периферической крови..

".- '-^Развитие моноцитов: •""•• - '" К.М.'^'"^"-'" "• кровь. ткань

миелоидная монобласт промоноцит моноцит макрофаг многоядерная ствол, клетка гигантская

клетка ПСК миелобоаст промиелоцит миелоцит Тр '

Миелоидная стволовая клетка - отвечает на ростовые факторы типа ГМ-КСФ (колониестимулирующий фактор для тран. и мон.), а также ИЛ-3.

Онтогенез фагоцитов К.М. кровь ткань

миелоидная ск Fc

ПСК ' тканевые

макрофаги ИЛ-3 монобласт промоноцит моноцит ИЛ-1

МРФ ФИМ ЛХВ гигантские ГМКСФ •"• многоядерные

клетки миелобласт миелоцит Гр

ФИМ - фактор, индуцирующий монопоэз. ЛХВ - лейкоцитарный хемотакисческий фактор. МРФ - макрофагальный ростовой фактор.

Макрофаги из костного мозга поступают в кровь - моноциты, которые остаются в циркуляции около суток, а затем мигрируют в ткани, образуя тканевые макрофаги. Фагоцитарная способность тканевых макрофагов свя­зана с функцией данного органа или ткани. Так, альвеолярные макрофаги активно фагоцитируют, свободно располагаясь в полости альвеол; лизоте-лиальные клетки - фагоцитируют лишь при раздражении серозных полос-

тей, клетки РЭС тимуса фагоцитируют только лимфоциты, остеокласты -только элементы костной ткани и т.д. К МФС относятся многоядерные ги-гиантские клетки, которые образуются в результате слияния момонуклеар-ных фагоцитов. Эти клетки обычно обнаруживают в очагах воспаления. По­добно фагоцитам они могут фагоцитировать эритроциты, поглощать и уби­вать микроорганизмы, продуцировать в результате дыхательного взрыва 02-, экспрессировать мембранную la-моле^улу, вырабатывать гидролити­ческие ферменты. Уровень многоядерных гигантских клеток изменяется при различных патологических состояниях, в частности, у больных СПИДом, число их значительно возрастает в ЦНС.

Процесс трансформации моноцитов в макрофаги сопровождается морфо­логическими, биохимическими и функциональными изменениями. Они увели­чиваются в размерах, усложняется организация внутриклеточных органелл; увеличивается количество лизосомальных ферментов. Как и нейтрофилы, макрофаги не возвращаются в циркуляцию, а элиминируются через слизис­тые оболочки кишок, верхние дыхательные пути.

Тканевые макрофаги Ткань Клетки Костный мозг Промоноциты, моноциты Печень Купферовские клетки (мф синусов) Легкое Альвеолярные марофаги (подвижные) Селезенка Макрофаги селезенки (свободные,

подвижные и фиксированные в тканях) Лимфоузлы Макрофаги лимфоузлов свободные и

фиксированные в тканях Костная ткань Остеокласты Нервная ткань Микроглия Соединительная ткань Гистиоциты Перитонеальная полость Подвижные макрофаги перитонеального

экссудата Кровь Моноциты Воспалительный очаг Эпителиоидные клетки

Основными биологическими функциями макрофагов являются: фагоцитоз (поглощение и переваривание чужеродных корпускулярных частиц); скреция биологически активных веществ; презентация (подача, представление) ан­тигенного материала Т- и В-лф; а также участие в индукции воспаления,' в цитотоксическом противоопухолевом иммунитете, в процессах регенера­ции и инволюции, в межклеточных взаимодействиях, в гуморальном и кле­точном иммунитете.

Макрофаги могут находиться в спокойном или активированном состоя­нии. Активаторами макрофагов являются компоненты комплемента, антиге­ны, 1д, ИК, лимфокины, бактериальные корпускулы многих видов бактерий и других микробов, эндотоксины.

Активированные макрофаги отличаются от неактивироыванных по мор­фологическим признакам и функциональным свойствам. Активированные мак­рофаги имеют большие размеры, возрастает их способность к распластыва-нию (адгезии), фагоцитозу, деградации захваченных частиц. Они более ак

тивно синтезируют и секретируют лизосомальные ферменты, монокины, бо­лее активно экспрессируют различные рецепторы и la-белки (аг.ГКГИкл.)

Макрофаги прилипают к стеклу и пластику (адгезия), особенностью их является, что в результате адгезии они активируются. Клеточное при­липание и распластывание -. важнейшие свойства, необходимые для фаго­цитоза, межклеточной кооперации, экстравазации и других свойств мон. фагоцитов. Адгезия осуществляется через специализированные структуры -адгезины. Фермент протеинкиназа С также стимулирует адгезию. Макрофаги синтезируют и секретируют большое количество биолоигчески активных ве­ществ (секреция). Среди них 1)гидролиитические ферменты (кислые гидро­лазы, лизосомальные гидролазы, лизоцим, коллагеназа, эластаза, актива­тор плазминогена);

2) ингибиторы ферментов (2-макроглобулин, инигибто-ры плазминогена и др.);

3) продукты окисления арахидоновой кислоты (ПГЕ2, El, FI и F2, тромбоксан);

4) компоненты комплемента (С1, С2, СЗ, С4, инактиваторы и др.);

5) факторы коагуляции (протромбин, активатор плазминогена);

6) медиаторы (ИЛ-2, ФНО, ИФ и,КСМФ, КСФ-Гр и мф) и др. Одной из функций мон. фагоцитов является фагоцитоз, который может протекать в различных вариантах и сочетаться с другими проявлениями функциональной активности. Стадии фагоцитоза:

1) распознаванием хемотаксических сигналов;

2) хемотаксисом;

3) эндоцитозом;

- реакцией на нефагоцитируемые (из-за размеров) аггрегаты;

- фиксация на твердом субстрате (адгезия);

4) секрецией гидролаз и других веществ;

5) внутриклеточным распадом частиц;

6) выведением продуктов распада из клетки. Хемотаксис - направленная миграция в сторону увеличения хемотак­сических факторов (хемотаксины). Для этого необходимо: а) распознава­ние и связывание хемотаксинов спец. рец. ЦПмембраны), б) целенаправ­ленная миграция.

Фагоциты специфически способны связывать большое количество раст­воримых веществ и отвечать на их присутствие активацией клетки. Связы­вание хемотаксинов с поверхностью частицы приводит к усиленному фаго­цитозу. С физиологической и патогенетической точек зрения наибболее значимыми являются эндогенные хемотаксины: С5а, лейкотриен В4. ФАТ, IL-l,a также растворимые ИК. Клиническое значение имеют следующие эк­зогенные хемотаксины: бакт. ЛПС (эндотоксины), мурамилдипептид, дена-тирированные белки (альбумин, иммуноглобулины). При появлении хемотак­синов в кровотоке в большом количестве или при их внутривенном введе­нии происходит активация моноцитов, в результате чего возникает опас­ность развития шока (внутрисосудистое диссимин. свертывание) или симп­томов "шокового легкого" (респираторный синдром).

Распознавание и фагоцитоз. Связывание с Fc-R для lgGI и lgG3 (актив, фаг. представляют собой

высокоэффективные цитотоксические клетки) или СЗв. Цитотоксические и воспалительные механизмы

1) внутриклеточный цитолиз и бактерицидность после фагоцитоза (02-зависимые и 02-независимые);

2) внеклеточная цитотоксичность (02-зависима^и 02-независимая) ^ ^^^-.- /

- контактная цитотоксичность (фагоцитоз и клётка-мишень),

- дистантная цитотоксичность (фагоцитоз и клетка-мишень соседс­твуют друг с другом, но непосредственно не контактируют.

внутриклеточная и контактная цитотоксичность могут быть опосредо­ваны антителами или иметь неспецифический характер.

Дистантная цитотоксичность всегда неспецифична т.к. индуцируется токсически действующими ферментами или активными формами 02.

Кислородзависимая бактерицидность. Для проявления этого вида бактерицидности нужны метаболитические изменения в клетке. Если погло­щенные бактерии не изменяют метаболизма фагоцитов, то бактерицидность слабая. Усиление же метаболизма усиливает окисление глюкозы, что соп­ровождается образованием веществ, обладающих бактерицидной активностью - Н202, высокоактивных гидроксильных радикалов (ОН-) и супероксидных. анионов (02-), оказывающих бактерицидное действие в отношении многих микробов.

Кислороднезависимая бактерицидность. Ряд микробов, будучи фагоци-тированными, погибает в анаэробных условиях цитоплазмы. Бактерицидные механизмы обусловлены уменьшением рНдо 4,0, при котором бактерии по­гибают, при таком рН более активны лизосомальные ферменты: лизоцим, липиды, нуклеазы, пероксидазы, протеазы и др.

Кроме кислой среды и лизоцима кислороднезависимую бактерицидность обусловливают гранулярные катионные белки и лактоферрин.

Фенотипические характеристики МОН. Моноцитарно-мф клетки имеют широкий набор ассоциированных с мембраной поверхностных структур, че­рез которые реализуются процессы созревания, активации, вспомогатель­ной и эффекторной функций. На поверхности мон. фагоцитов обнаружены бо­лее 20 антигенов CD и практически все из них не специфичны только для этих клеток, большинство из них обнаруживается на Т-, В-лф и других клетках. Лишь CD14 в наибольшей степени соответствует моноцитарным клеткам.

На поверхности мф идентифицированы более 50 поверхностных рецеп­торов. Это: Fc-рецепторы - для lgG (1,2,3), lgE рецепторы комплемента - для СЗв, C4B,C3bi. рецепторы ЦК - для ИФ,,; ИЛ-1,2,4,6; ФНО, ФИМ (ф-ра, ин-гиб. миграцию) и др.

рецепторы к фибронектину (CD51), трансферину (CD71). рецепторы распознавания - углеводные компоненты; простые сахара. рецепторы гормонов - к соматотропину. антигены ГКГ (HLA) - антигены 1 и II rkfccg (la-мол). рецепторы к адгеэинам - LFA-I, CDIIb, CD3bi, CD16? Активированный мф экспрессирует: CD23+ много рецепторов к CD25+ компонентам комплемента

HLA-DR+

отмечается повышенная экспрессия рецепторов к lgG, адгезии, CD4+,CD14+, CD71+ (к трансферину), CD51+ (к фибронектину)-адгезия.

Антигенпредставляющая функция.

Итак, захват мф осуществляется путем поглощения чужеродной субс­танции, адгезированной на цит-оплазматической мембране мф непосредс­твенно или же в комплексе с антителом и связанной макрофагом через Fc-рецепторы или же рецепторы к СЗ-комп. комплемента. Фрагменты анти­гена, ассоциированные с поверхностной мембраной, обладают более высо­кой антигенностью, в т.ч. для Т-клеток, если они имеют в своем составе la-детерминанты 11кл HLA. Доказано, что презентацию антигена осущест­вляют мф, имеющие на своей поверхности la-молекулы.

Мф представляют процессированный антиген Т-лф в высокоиммуноген-ной форме на своей поверхностной мембране Т-хелперам. После распозна­вания антигена (в комплексе с Та-мол) Тх выделяют медиаторы, оказываю­щие помощь В-лф в индукции, пролиферации и трансформации в антителоп-родуценты.

АГК представляют антиген Т-лф в высокоиммуногенной форме А-клет- ' ки: макрофаги, дендритные клетки, Купферовские клетки печени, клетки Лангерганса, фибробласты, кератиноциты кожи, а также В-лимфоциты.

Одной из важнейших функций мф - повышение антигенности чужеродных субстанций. После связи с поверхностной мембраной мф не деградировав­шая часть антигена имеет во много раз меньшую мм и оказывает в сотни раз большей иммуногенностью.

Особое место среди мф отводится дендритным клеткам, которые нахо­дятся в крови и лимфоидных органах. Количество их в периферической крови 0,1-0,5%. По морфологическим признакам - это клетки с отросчаты-ми образованиями, хорошо развитой цитоплазмой. Дендритные клетки селе­зенки находятся в Т-зависимой зоне, они простирают свои отростки между Т-лифоцитами. Особый вид дендритных клеток, названных вуалевидными, обнаружен в лимфе и паракортикальной зоне лимфоузлов. К дендритным клеткам относят клетки Лангерганса, которые выполняют вспомогательные (АГК) при иммунных реакциях, развивающихся в коже и слизистых. Дендрит­ные клетки не фагоцитируют, но обладают высокой спсобностью представ­лять антиген Т-лф. Для них характерна высокая поверхностная экспрессия антигенов 11кл. ГКГ. Эта популяция клеток рассматривается как основная среди АПК.

Полиморфноядерные фагоциты.

Мон.фаг. вмемте с ПЯЛ относят в группу "профессиональных фагоци­тов". Несмотря на происхождение из одной родоначальной клетки (общая миелоидная стволовая клетка), эти клетки в процессе развития приобре­тают совершенно различные свойства, хотя сохраняется их общая способ­ность к фагоцитозу.

ПЯЛ представляет собой короткоживущую, высокоподвижную клеточную популяцию с ограниченным количеством предшествующих секреторных комп-нентов, опосредующих острое воспаление и киллинг.

Продукция секреторных компоненторв происходит у них в результате дегрануляции, тогда как синтез de novo практически отсутствует. Нф - первые клеточные элементы, обнаруженные в очаге острого воспаления. В результате стимуляции через дыхательный взрыв накапливается большое количество метаболитов и гидролитических продуктов, направленных на уничтожение микроорганизмов. Актив. Гр. потребляют 02 в течение нес­кольких секунд, длится несколько минут, а затем прекращается. 02 прев­ращается в супероксид (Н02) '-или его анион (02-). При этом возможно повреждение здоровых тканей продуктами метаболизма Гр. Фагоцитоз соп­ровождается вовлечением ионов Са2+ и Мд2+. Опсонируются нейтрофилы в осн. lgGI и lgG3, а также с участием рец.СЗЬ, С5а, СЗа.

. Гр вырабатывают более 10 ферментов (кислые протеиназы, миелопе-роксидаза, лактоферрин, щел.фосфатаза, лизоцим и др.), достаточных для деградации большинства микроорганизмов.

Гр производят осн. метаболиты арахидоновой кислоты (лейкотриены, ПГ), если в воспалительной реакции ПЯН отвечают в течение минут-часов, то мон/мф - в течение часов-суток. Нф отвечают на воспалительный сти­мул адгезивностью, хемоаттракцией, активацией микробицидного дыхатель­ного взрыва и дегрануляцией с освобождением гидролитических ферментов и антибактериальных пептидов.

Секреторные гормональные факторы, полипептидной природы, секрети-руемые мон. фагоцит.

1. ИЛ-1 - эндогенный пироген - лимфоцитоактив. фактор остеокластактив, фактор гемопоэтин+ катаболин

2. ИЛ-6 - гепатоцитостим. фактор фактор, стимул. В-клетки, ИФ фактор роста гибридом

3. ФНО - кахектин

4. ИЛ-8 - нф-активир. фактор'

5. ИФ

6. МКСФ - (М-КСФ) марофаг. колониестим. фактор

7. ГКСФ - гранулоц. колониест. фактор (Г-КСФ)

8. ГМ-КСФ - (ГМ-КСФ).

ФНО может стимулировать продукцию ИЛ-1. ИЛ-1 может стимулировать продукцию самого себя (аутокринный эф­фект).

Рецепторы на поверхности мф. Fc - lgGI, 2,3 lgE рец С - СЗЬ, C4b, C3bi рец ЦК - ИФ,,; ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО рец к ФН - Cd51 рец трансф - CD71

рец распознавания - углеводные компоненты, простые сахара рец гормонов - к СТГ антигены ГКГ - 1 и II кл. рец к адгезинам - LFa-I, CDIIb, C3bi, CD16.

Актив, мон фентипическая характеристика

CD23+ CD25+ HLA-DR+ CD4+. R адг CD14+

FpigG CD51+ CD71+

Опсонизация - адсорбция опсонинов на поверхности бактериальных клеток и корпускулярных антигенов, облегчающая фагоцитирование этих объектов.

Опсонины- факторы сыворотки крови, способствующие прилипанию бактерий и корпускулярных антигенов к фагоцитам и стимулирующих фаго­цитоз - это компоненты комплемента, особенно СЗ, а/т lgGI,2,3. Опсонизация иммунная - обусловленная преимущественно антителами.

Биологически активные вещества, секретируемые мф. 1) гидролитические ферменты (гидролазы, лизоцим, коллагеназа, эластаза и др.). 2) ингибиторы ферм. (2- макроглобулин, ингибиторы плазминогена и

ДР •)• 3) продукты окисления арахидоновой кислоты (ПГЕ2,Е2,Р1,2), тром-

боксан

4) компоненты комплемента (С1,2,3,4).

5) факторы коагуляции (протромбин, активатор плазминогена).

6) медиаторы (ИЛ-1, ФНО, ИНФ,, КСМФ).

Гормоны и медиаторы иммунной ' системы.

Иммунная система обладает высокой степенью автономномти в распо­знавании и элиминации генетически чужеродных клеток и субстанций. Вместе с тем, она находится под сложным влиянием нервных, эндокринных и медиаторных воздействий, что обеспечивает гармоничное функционирова­ние всего организма.

Проблема гормональной регуляции иммунного ответа может быть раз­делена на 2 больших раздела, 1-й касается механизмов действия гормонов эндокринной системы на иммунитет, 2-й касается роли гормонов и медиато­ров, вырабатываемых самой иммунной системой.

Известно, что ГКС при физиологическом повышении их уровня, в пер­вую очередь действуют на высокочувствительные к ним Ts, что обусловли­вает ингибицию их активности и стимулицию иммунологических процессов. При применении больших доз ГКС - подавляет активность NK, осуществля­ющих срочную защиту против опухолей. По данным ВОЗ у больных, длитель­но получавших ГКС после пересадки органов опасность развития опухолей возрастает на 300^.

Гормоны щитовидной железы -ТЗ и Т4 - обладают стимулирующим дейс­твием на функцию клеток имунной системы. Дефицит гормонов паращитовидных желез (паратгормона) ингибирует

...^"••' '.•••... -,. —~ “ - ^,••~•••..f:.'&.м,.•№.

иммунные реакции, вызывая гипоплазию костного мозга, инволюцию тимуса и понижение переваривающей способности макрофагов.

Известно, что инсулин необходим для реализации фагоцитарной и ан-тителообразующей функций. Нейтрогипофизарные гормоны' - вазопрессин и окситоцин способны активировать макрофаги и синтез антител.

Итак, многие эффекторные'-л вспомогательные функции клеток иммун­ной системы осуществляются при участии внутрисистемных горйонов и ме­диаторов. Основными здесь являются гормоны тимуса. В отличие от других гуморальных факторов, выделяемых Т-лимфоцитами под влиянием антигенов или митогенов, гуморальные факторы тимуса и костного мозга вырабатыва­ются в центральных органах иммунной системы, не требуя антигенной или митогенной стимуляции. Они определяют активнотсь Т- и В-лимфоцитов и перспективны В отношении клинического применения при ИДС.

Основные типические гормоны.

Гормон Биологическая активность

” Тимозин Индуцирует экспрессию маркеров Т-клеток Франция 5

Тимопоэтин Индуцирует экспрессию Т-клеточных маркеров, 1 и II увеличивает цАМФ в 'лимфоцитах

Тимусный Ускоряет размножение специфически стимули-гуморальный рованных лимфоцитов, индуцирует появление фактор Т-маркеров

Тимарин?

Активный фактор Ускоряет экспрессию Т-маркеров, стимулирует вилочковой синтез ДНК, оказывает противоопухолевый железы АФТ-б эффект (Арион В.Л.,1977)

САП - стимулятор антителопродуцентов, обеспечивает нормальное созревание В-лимфоцитов (Петров, Михайлова, 1975).

Медиаторы иммунной системы.

Гуморальная природа регуляции иммунных реакций в настоящее время достаточно неплохо изучена. Регуляция иммунных реакций осуществляется во всех ее звонах: размножение, дифференцировка предшественников ИКК, пролиферация. Медиаторы иммунной системы являются не только регулято­рами иммунных реакций, но и ключевыми факторами, ингибирующими воспа­лительную реакцию и острофазовый ответ организма, участвующими в эли­минации опухолевых клеток, модифицирующими состояние нервной и эндок­ринной систем. Цитокины, группа растворимых клеточных регуляторов, продуцирующихся разными клетками организма и играющих важную роль а обеспечении физиологических процессов в норме и при патологии.

Характеристика цитокинов: цитокины - гетерогенная группа разных. медиаторов (ИЛ,ИНФ,ПГ), объединенных общими свойствами. Они низкоммо-лекулярны (менее 80 кД), регулируют продолжительность и силу реакций иммунитета и воспаления.

^ Цитокины секретируются локально, непостоянно, действуют как па-рактинные или аутокринные, но не эндокринные факторы.

Взаимодействуют с высокоаффинными рецепторами, которые экспресси-руются на мембране клетки в концентрации 10 ООО/на 1 клетку. Для мно­гих цитокинов эти рецепторы иммуноглобулиновой природы. Связывание ци­токинов с рецептором на клеточной поверхности ведет к изменению спект­ра клеточной РНК и изменяет "поведение" клетки..

Цитокины образуют сеть: индуцируют секрецию друг друга, модулируя набор поверхностных клеточных рецепторов и действуя как синергисты или антагонисты.

ИЛ-1 - это белки со сходной молекулярной массой, идентичным, спектром биологической активности, но являющиеся продуктами двух раз­ных генов - ИЛ-1 и ИЛ-1. Клетки-продуценты: мон/мф, а также клет­ки, имеющие общее происхождение с макрофагами, клетки Лангерганса, 'Куп-фера к кл. микроглии. ИЛ-1 способны продуцировать фибробласты, Т-, В-лимфоциты, МК-клетки, кератиноциты, клетки эндотелия, нейтрофилы.

Индукторы ИЛ-1: вещества, влиющие на продукцию ИЛ-1 в покоящихся клетках:

I. 1. Бакт. продукты (ЛПС, мурамилдипептид, белок А).

2. Стимуляторы фагоцитоза (частицы кремния, зимозан, латке).

3. Биологически активные вещества (аллергены, ИК, arrper.lgA).

4. Пектины (ФГА, КоН-А).

5. Химические соединения (полимиксин В, декстран, сульфат и Др-).

6. Физические факторы (УФО, адгезия к пластику).

II. Эндогенные стимуляторы продукции ИЛ-1

1. ЦК (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО, ИФН, ГМ-КСФ).

2. Другие биологически активные вещества (СЗа, С5а, lgE).

III. Эндогенные ингибиторы продукции ИЛ-1. (ПГЕ2, ГКС, липокортин, гистамин).

3. Биологическое действие ИЛ-17

Т-лимфоциты (стимуляция пролиферации активированных клеток, уси­ление экспрессии рец. ИЛ-2, 1а-а/г).

В-лимфоциты (стимуляция фагоцитоза, хемотаксиса, цитотоксичности, генерация 02, экспрессия la-a/r, ститмуляция продукции ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ПГЕ2).

NK-клетки (усиление цитотоксичности, экспрессии рецеп. ИЛ-2, про­дукции -ИНФ, ИЛ-2). НФ (усиление хемотаксиса, 02-).

Базофилы или тучные клетки (индукция выброса гистамина). Костный мозг (усиление пролиферации ПСК).

Периферическая кровь (нейтрофилез, гипоферремия, гипоцинкемия,

гиперкупремия в плазме).

Эндотелий (стим. пролиферации, индукция прокоагулянтной активнос­ти, усиление адгезии различных клеток). Костная и хрящевая ткань (стимуляция продукции хондроцитами кол-

лагеназы, усиление продукции П^2, и пролиферация синовиальных фиброб-

ластов и хондроцитов, резорбция хряща и кости). Мышцы (протеолиз мышц (кахексия), стимуляция продукции ПГЕ2). Печень (увеличение секреции СЗ, уменьшение альбумина).. Мозг (усиление продукции ПГЕ2 - пирогенный эффект; и АКТГ (воз­растание ур. ГКС плазмы), индукция сна, уменьшение аппетита)? Поджелудочная железа (цитотоксичен для В-клеток островков Лангер-

ганса).

Опухолевые клетки (цитотоскичен).

При острых инфекциях септический процесс ” ИЛ-1 коррелир. с уве­личением температуры.

ИЛ-2- клетки продуценты Тх (Т4); ЦТЛ, вещества влияющие на продук >

цию ИЛ-2.

1. Физиологически активные вещества - гормоны тимуса Биологическое действие ИЛ-2.

Главными мишенями действия ИЛ-2 являются клетки лимфоидного ряда и макрофаги. Кроме стимуляции и пролиферации ИЛ-2 вызывает функцио­нальную активацию этих клеток и секрецию ими других ЦК. Клетками-мишенями для действия ИЛ-2 служат Тх, Тк, Те, В-лф, NK ИЛ-2 является мфактивир. фактором (восстанавливает способное'. макрофагов представлять антиген, увеличивает прод. Н202 в активация макрофагов, усиливает цитотоксичность макрофагов). ИЛ-2- ключевой фактор развития иммунного ответа. Антигенная акти

вация Т-лимфоцитов ведет к продукции ИЛ-2 и экспрессии его рецепторов, ИЛ-2 необходим для активации других клеток и дальнейшего и.о.

ИЛ-3 является ростовым и дифференцированным фактором, который на­иболее известен как рецептор гемопоэза на уровне стволовых клеток и ранних предшественников.

Основным источником ИЛ-3 является Т-лимфоциты, активированные ан­тигены, ФГА. Биологическая активность ИЛ-3.

- стимулятор гемопоэза;

- ИЛ-3 являются одним из основных факторов, поддерживающих рост и жизнеспособность предшественников тучных клеток, активирует их пред­шественников к продукции гистамина при заражении нематодами;

- обладает радиопротективным действием, предотвращает гибель жи­вотных от радиации, в результате ускорения репопуляции гемопоэтичес-ких клеток; - усиливает цитотоксическую активность макрофагов.

Ил-4 - описан впервые как фактор, вызывающий стимуляцию про.пифе-

рации В-лимфоцитов, активированных AT к поверхностным 1д.

Источники продукции ИЛ-4 - основные продуценты Т-лимфоциты, а также тучные клетки. Биологические эффекты.

Клетки-мишени '-Биологические эффекты э

МК-клетки (CD16+) блокирование индукции ИЛ-2 зависимой цитотоксичности

блокирование ИЛ-зависимой пролиферации

Т-лимфоциты (CD3+) индукция ЦТЛ

индукция пролиферации пре-активированных антигеном клеток

В-лимфоциты индукция экспрессии lgG, lgE, CD23 Макрофаги индукция экспрессии la-антигенов

индукция цитотоксичности

пздаБ.гение продукции иЛ-1 Фибробласты тучные клетки стимуляция пролиферации

Костномозговые кофактор при стимуляции предшественники пролиферации специфическими гемопоэза растворимыми факторами.

Ил-5 - продукт активации Т-лимфоцитов. Покоящиеся Т-лимфоциты не экспрессируют ген ИЛ-5.

Ил-5 - регулятор иммунного ответа - помощь В-лимфоцитам для про­дукции специфичных антител. ИЛ-5 - ростовой фактор для активированных антигенами В-лимфоцитов

ИЛ-5 - фактор созревания В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки, индукция синтеза lgG и 1дА.

ИЛ-5 - усиливает функциональную активацию и созревание эозинофи-лов.

ИЛ-б в норме ИЛ-6 секретируется многими клетками (Т-лимфоциты, фибробласты, МОН, эндотелиальные клетки, гладкомышечные кератиноциты; клетки миеломы, сердечной миксомы, аденокарцикомы, клетки матки, осте-осаркомы, карцикомы мочевого пузыря, астроцитомы).

Биолгическое действие ИЛ-6 - спектр действия ИЛ-6 охватывает клетки иммунной системы, соединительной ткани, печени, мозга, а также

гемопоэтических предшественников костного мозга и др. экспрессия ре­цепторов для ИЛ-6 обнаружена на ряде нормалных клеток и трансформиро­ванных клеточных линий (Т-лимфоциты, В-лимфоциты-активир., В-лимфоци-ты-неактивиров.В-клеточных линий от больных лимфомой Беркитта,В-клеточ

ных линий, трансформированных 'К. вирусу Эпштейна-Барра и др.).

ИЛ-6 оказывает противовирусное действие в отношении вирусов вези-кулезного стоматита, в ПГ, идр.

ИЛ-6 оказывает как местное (в очаге воспаления) так и системное действие. ИЛ-6 - увеличивает экспрессию антигенов ГКГ 1 кл., но не II;

- стимулирует образование ЦТЛ;

- оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию КМ предшест. Тр и мф-увеличивает выход зрелых форм в кровь;

- индукция белков острой фазы воспаления гепатоцитами;

- индуцирует лихорадку.

ИЛ-7 является одним из факторов, продуцируемых клетками стромы, костного мозга, возможно и тимуса, которые являются ростовыми фактора­ми для пре-В и пре-Т-лимфоцитов.

ИЛ-8 продуцируется марофагами, лимфоцитами, эпителиальными клетка

ми почки, эпидермоцитами псориатических поражений, синовиальными фиб-робластами, эндотелиоцитами.

Рецепторы к ИЛ-8 обнаружены на нф, Т-лимфоцитах.

Биологическое действие ИЛ-8: хемоаттрактант для нейтрофилов, мак­рофагов, лимфоцитов, эозинофилов; усиливает адгезивные свойства нейт­рофилов, усиливает генерацию активных форм 02, увеличивает концентра­цию Са+ внутриклеточного, способствует экзоцитозу.

ФНО и ЛТ и ФНО-ЛТ были открыты как вещества, обладающие способно­стью вызывать некроз опухолевого узла in vivo и лизис опухолевых кле­ток in vitro.

"Кахектин" - пептид, способный ингибировать фермент липополипро-теинлипазу и тем самым нарушать утилизацию липидов в организме.

Клетки-продуценты ФНО мон/мф, альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты (CD4), NK. in vivo.

В норме продукция ФНО находится на низком уровне. Однако режим его резко изменяется при попадании в организм микробных или других ан­тигенов. За несколько минут и часов создание ФНО в биологических жид­костях организма может возрастать в сотни и тысячи раз.

Наиболее мощными индукторами ФНО явлется эндотоксины (ЛПС), про-теогликаны бактериальной стенки, протеин А, липид А и др. Индукторами синтеза ФНО являются ИЛ-2, ИНФ, ИК, ИЛ-1, ГМ-КСФ. Биологические эффекты ФНО. 1) системные 2) тканевые 3) клеточные

пирогенные свойства противоопухолевый эффект нейтрофилез • резорбция кости и хряща за счет активации остеокластов ИЛ-1,ФНО,Л

ФНО,ИЛ-1 - медиаторы септического шока.

- при шоке отмечается массовая продукция ФНО. ФНО и ИЛ-1 участву­ет в воспалительной реакции и вызывает нарушения в тканях - увеличении адгезиивности эндотелия капилляров, привлечение ПЯН - скопление их внутри сосудов, частичный тромбоз, увеличение свертываемости крови, ак

тивация целого ряда воспалительных медиаторов (ПГЕ2, ФАТ, белки ост­рой фазы, протеолитические ферменты, активные формы 02).

Кахексия - катаболизм жировой ткани (ФНО блокируя фермент липопо-липротеинлипазу (ЛПЛ) препятствует усвоению жирных кислот и накоплению липидов в адипоцитах). Комбинация с ИЛ-1. Лихорадка ФНО как и ИЛ-1 является эндогенным пирогеном. Роль ФНО в патогенезе туберкулеза М. tuberculosis индуц. синтез ФН

Интерфероны (лейкоцитарная взвесь), (фибробласты) и (септич. лф)

Биологические эффекты ИНФ опосредуются через специфические рецеп­торы на клетках ИНФ - оказывают прямой эффект на пролиферативные про­цессы, в т.ч. и на репликацию вирусов.

Гемопоэтические факторы роста. ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ, ИЛ-3 влияет на гемопоэз.

ИЛ-10 - ингибирует продукцию ФНО, ТФР, М-КСФ, Г-КСФ, быстрое 02-, Н20, цитотоксичность и антигена.

ИЛ-13 - индуцирует пролиферацию стволовых клеток, дифференцировку моноцитов, хемоаттракцию для моноцитов.

ИЛ-12 - индуцирует продукцию ИНФ, Т-лф, усиливает пролиферацию митоген., увеличивает прод. ИЛ-2, активирует NK. Ингибирует продукцию 1дЕ, индуцирует синтез ФНО.

ИЛ-15 - активирует пролиферацию Т-лимфоцитов, способствует диффе-ренцировке ЦИТЛ, активирует NK.

Лимфокины - растворимые факторы, не сходные с антителами, продук­ты лимфоцитарного происхождения, оказывающие регуляторное действие на другие клетки.

Монокины - растворимые факторы, выделяемые мон/мф; оказывают пря-. мое или косвенное регуляторное воздействие на другие клетки.

Лимфокины - растворимые факторы лимфоцитов - бФв, синтез, и се-рет. лф, являются медиаторами иммунитета и факторами межклеточных вза­имодействий в иммунном ответе.

Интерлейкины (ИЛ) - факторы межклеточного взаимодействия в иммун­ном ответе, являются медиаторами иммунитета.

Иммунный ответ.

Иммунные реакции разделяют на 2 типа: гуморальный и клеточный. 1-й основан на наличии антител^ 2-й - на действиии активированных ти-мусаависимых лимфоцитов. „

Для иммунного ответа гуморального типа характерна выработка анти­тел, которые осуществляют эффекторные реакции гуморального типа. Кле­точный тип характеризуется выработкой антигенспецифических активиро­ванных Т-лимфоцитов (Т-эфф).

Индукция иммунного ответа. Начальный этап иммунного ответа - рас­познавание антигена лимфоцитами. Иммунный ответ гуморального типа. В-лимфоциты реагируют на 2 типа антигенов:

Тимус-независмые антигены (ЛПС,декстраны) в больших концентраци­ях они оказывают митогенное действие на В-лимфоциты, вызывая их проли­ферацию.

В-лимфоциты имеют 1д рецепторы (lgM-мономер). Они функционируют как антигенраспознающие рецепторы. Синтез рецепторов их встраивание в мембрану - антигеннезависимый процесс.

При поступлении антигена происходит связывание его на рецепторах лф. В зависимости от вида антигена происходят изменения: перегруппи­ровка рецепторов, концентрация на полюсе клетки (в виде "шапочки"), затем либо поглощение шапочки с а/г путем пиноцитоза, либо отторжение вместе с антигеном. '

Тимус-незасимые антигены вызывают иммунный ответ, сопровождающий-. ся синтезом lgM, который не сопровожается формированием клеток памяти.

Тимус-зависимые антигены'- это. большинство белковых, -клеточных антигенов, вирусов. Эти антигены в отсутствие Т-лимфоцитов лишены им-муногенности.

1) Процессинг антигена. Роль А-клеток (АПК) выполняют мон/мф, дендроциты, интерстициальные клетки, клетки Лангерганса, эпидермиса (кератиноциты), эндотелиальные и В-лимфоциты. Антиген поглощается и перерабатывается клетками, способными к фагоцитозу ипиноцитозу.

Процессинг длится около 1 часа, за это время происходит перера­ботка антигена,.антиген выводится на поверхность АПК в высокоиммуно-генной форме в комплексе с мол.Та (МНС 11кл).

Активация макрофагов сопровождается экспрессией мембраноассоц. форм ИЛ-1, ИЛ-6, молекул адгезии CD51, синтез ИЛ-1, • ИЛ-6, ФНО ИЛ-1 (аутокринный эффект).

2) Активация. Тх/инд - нужно 2 сигнала: -антиген в комплексе с 1а (II кл) синтез ИЛ-1 Тх/инд имеют антигенраспознающий рецептор TCR (ГКГ 11кл) CD3 (для CD4)

Тх/инд - секретирует ИЛ-1, усиливает экспрессию ta-мол на мф.

3) Txl (ДИфф. ЦТЛ; ИЛ-2,3,1; ФНО; ЛТ; ИНФ-)

Тх2 (пролиф, актив, созревание В-клеток, синтез Ig и антител,

подавляют развитие Тх1, ИЛ-4, 5, 6).

CD4+

ИЛ-6 Тх1 CD44+ тимозин тимус ИЛ-б 'ФНО, CD45+ + ИЛ-4 РИА-2 ИЛ-5

процессинг TcR+la(ll) ИЛ-1 ИЛ-2 а/г ' Тх/и Тх1 Тх1 Тх2 В

АПК ИЛ-1 CD4+ 1g 1g 1g (мф) CD29+ ИФ ФНО ИЛ-2

ИЛ-1 CD25 Тх/и Тх1 ИЛ-2, ИФ ПЦТЛ

ЦТЛ TcR

la (1) антиген

Тх/инд взаимодействуют с Тх1. Тх1 - активация (экспрессия RИЛ-2-СD25 синтез ИЛ-2, вырабатывают ИНФ, актив, макрофа­гов).

Тх2 - В-лимфоциты - синтез антител. -

Формирование клеток памяти - популяция которых гетерогенна (Т и В) - это долгоживущие малые лимфоциты, они появляются при первичном контакте с антигеном, а при повторном — выявляются в более быструю пролиферацию и синтез антител.

Регуляция иммуного ответа. Различают антитела, синтезирующих не­посредственно после контакта с антигеном (1gМ), и антитела, которые вы­рабатываются.в более отдаленные сроки (lgG). Антитела lgM и lgG (низ­коаффинные) синтезируются в начале иммунного ответа они могут вызы­вать усиленную продукцию антител.

Прочность соединения с антигеном.

В ходе иммунного ответа, как правило, увеличивается аффинность антител, т..е. большее сродство к антигену. Эти 1д оказывают ингибирую-щее действие на синтез антител, регулируют течение иммунных реакций и Т-лф-Т-супр. Они появляются несколько позже Тх: через несколько недель после начала реакции иммунного ответа. Они выделяют медиаторы (Т-суп-рессорный фактор), которые действуют либо на Т-клетки, либо на В-лим­фоциты. -

Т.о. регуляция иммунного ответа гуморального типа может происхо­дить следующим образом: сначала Тх усиливают иммунный ответ, синтез антител; затем активируются Тс, подавляющие этот процесс.

Изменения уровня антител в процессе иммунного ответа тимуснезави-симого антигена стимулируют синтез только lgM.

При первичном иммунном ответе 1дМ значительно опрежает синтез -lgG. при вторичном иммунном ответе синтез 1дМ и lgG начинается почти одновременно..

Под действием Т-лф происходит переключение синтеза 1дМ на lgG и 1дА. В ходе первичного иммунного ответа появляются классовоспецифичес-кие клетки памяти дл^1дМ, lgG, 'JgA, и 1дЕ. Конаткт с антигеном вторич­но активирует клетки памяти и стимулирует их пролиферацию с последую­щим синтезом определенного класса.

В начале иммунного ответа синтезируется > низкоаффинных.антител, чем < становится антигена, тем больше стимулируется синтез высокоаф-финных. Поэтому в результате селекции более поздние стадии иммунного ответа представлены только высокоаффинными антителами.

Иммунный ответ клеточного типа.

Если в реакциях гуморального типа в роли эффекторов выступают ан­титела, то иммунный ответ клеточного типа опосредуется Т-лф, часть из которых оказывает непосредственное воздействие на антиген (Тл), а дру­гие влияют опосредованно через медиаторы (лимфокины). Распознавание антигена и индукция иммунного ответа. Т-лф - рецепторы, состоят из подобных, но не идентичных В-клеток, обозеначаемых как и - цепей.

цепи мф процссинг ИЛ-1 ПЦТЛ ФНО. ЦТЛ ИНФ Тх/инд

Виды иммунных реакций клеточного типа.

Клеточные реакции играют важную роль в защитных реакциях организ­ма.

1 (реакции клеточного типа на внутриклеточные микроорганизмы (ви­русы, бактерии, грибки),

2) цитотоксические эффекты лимфоцитов на трансплантат,

3) разрушение опухолевых клеток,

4) ГЗТ аллергических реакций клеточного типа. Способ действия Т-эфф. может быть как прямой цитотоксичности (Тк) и путем лимфокинов.

Клетки Т-эфф. затем могут превращаться в малые лимфоциты (клетки памяти). Иммунный ответ клеточного типа.

ИЛ-1 ИЛ-1 CD25 для активации Тх/и Тх1 ЦТЛ необходимо

а/г+1а(1) + ИФ +ИЛ-2

ИНФ ИЛ-2 1сигнал 2сигнал TcR

la (1) ПЦТЛ антиген "^~

ЦТЛ

При распознавание антигена Т-лф необходимо участие детерминанты антигена, молекулы 1а (1кл) и мол. рец. Т-лф.

1 этап - представление процессированного антигена макрофагами,

дендритными клетками и клетками-Лангерганса. II этап - активация Тх/инд и распознавание антигенных детерминант

в комплексе с 1а мол (1кл) и TcR. Тх/инд оказывают активирующее влияние на А-клетки. Активация Тх1 (синтез ИЛ-2) - активация - ИНФ. Актив, мф - секретирует ИЛ-1, ИНФ, МАФ (мф актив.) Нейтральные протеазы - коллагеназа, эластаза, способные перевари­вать соединительные ткани. МИФ (скопление в очаге воспаления). МХФ (хемотаксический фактор). ИЛ-2, способствует пролиферации Т-лимфоцитов. ИЛ-2 и ИЛ-1 активирует Т-супр., которые ингибирует активность

Т-эффекторов. В реакциях клеточно-опосредованного иммунитета участвуют клетки:

Клетки Механизм действия

1) Т-лимфоциты непосредственно или лимфокинами

2) Макрофаги непосредственно и вооруженными антителами или усиленными формами МИФ

3) К-клетки вооруженными антителами

4) NK непосредственно.

Клеточно-опосредованные реакции осуществляются сложными коопера­циями ИКК и вспомогательных клеток. Клеточно-опосредованными являются реакции ГЗТ, отторжения трансплантатов и опухолей, реакции трансплан­тат против хозяина, цитотоксические реакции.

ГЗТ является реакцией воспалительного характера в очаге локализа­ции антигена. В этих реакциях процессированный антиген или же нативный антиген на мембране паренхиматозных клеток распознается пТГЗТ и Тх1 -это ведет к образованию Т-эфф (ГЗТ).

При повторном поступлении антигена через 24-48 часов в месте его введения развивается воспалительная реакция, в которой активир. ТГЗТ секретирует хемот. фактор МИФ, привлекающий в очаг воспаления макрофа­ги и другие клетки.

реакция трансплантат против человека.

В клинике осуществляют трансплантацию костного мозга и лимфоидной ткани. Содержащиеся в трансплантате ИКК реагируют против "чужеродных" для них антигенов реципиента (хозяина) - РТПХ. Тх/и-Тх1-Тк. Процесс развития РТПХ приводит к накоплению Т-киллеров и привлечении в очаг воспаления.

реакция отторжения трансплантата.

Трансплантационные антигены распознаются Т-киллеров, Тх1 и пТГЗТ. После распознавания эти клетки мигрируют в регионарную ткань, где под

влиянием Тх трансформируются в зрелые Тэфф (Тк и ТТЗТ). В процесс вов­лекаются В-лимфоциты, синтезирующие антитела против антигенов транс­плантата. В процессе-реакции клетки ГЗТ выделяют хемотаксические ве­щества, привлекающие в очаг мф, лизирующие клетки трансплантата. Пер­вый трансплантат отторгается на 10-14 день, второй - на 5-7.

>

Тх/и

макрофаги ИЛ-2

Тх1

ПЦТЛ КМ ЦТЛ антитела к а/г трансп.

Цитотоксические реакции в клеточном иммунитете.

Элиминация чужеродных трансплантатов, клеток, инф. вирусом, опу­холевых клеток осуществляется цитотоксическими реакциями иммунитета. Эффекторами в них являются Тклетки. Цитотоксические реакции осущест­вляют также NK, КК, макрофаги, ТТЗТ. Формы проявления цитотоксической активности различны.

1) сенсибилизация антигенами клеток-мишеней Тк, прошедшими этап созревания, лизируют клетки-мишени. Тк созревание цитолиз

2) ПТк активируются митогенами, созревают и лизируют клетки-мише­ни.

созревание +митоген 3) Сенсиб. ТГЗТ продуцируют лимфотоксины, поврежд. клетки-мишени

или же продуцируют хемотаксические факторы - макрофаги, которые ока­зывают цитолитический эффект.

4) Клетки ТГЗТ активируются митогенами и секретируют лимфотоксины (ЛТ), оказывают митический эффект, или же вырабатывают хемотоксины -мф, осуществление лизиса, то же + митоген.

5) Клетки вызывают антителозависимый лизис клеток-мишеней. Кк

1д

6) NK оказывают прямое цитотоксическое действие.:

NK

7) Активированные эндотоксинами или другими стимуляторами, а так­же опсонизированные 1д макрофаги лизируют клетки-мишени.

Мф + стимуляторы цитофильные антитела

ЦТЛ - действие при непосредственном контакте с клеткой-мишенью в результате секреции лимфотоксина или нарушения ионного равновесия в

мембране клетки (в результате контакта с мембраной) или в результате активации в к-к и к-м лизосомальных ферментов.

Клеточно-опосредованный иммунный ответ

- замедляется гиперчувствительность,

- резистентность к ряду возбудителей (в частности, к внутрикле­точным паразитам),

- резистентность к опухолям,

- отторжение трансплантата,

- реакция трансплантат против хозяина,

- грибковая аллергия,

- некоторые аутоиммунные заболевания.

Цитотоксические реакции иммунитета. В цитотоксических реакциях участвуют Т-лимфоциты, макрофаги, NK,

К-клетки.

В реакциях аутоиммунитета вирусинфицированных клеток внутриклет. микроорганизмы опухоли

трансплантация

типы клеточной цитотоксичности: спонтанная, АЗКЦ, активированная, ииндуцированная Спонтанная клеточная цитотоксичность осуществляется МК-клетками Начальная стадия - распознавание к-м. рецептором на NK, эти рецепторы различаются: 1) специфичности, не ограничены системой МНС. NK синтезируют медиаторы-лимфотоксины, и естественный киллерный

цитотоксичекий фактор (ЕКУФ); - обеспечивает лизис к-м, которые экспрессируют рецепторы для ЕКЦ

2) другой механизм: обусловлен трансферином, который постоянно присутствует в плазме. к-м имеет рецепторы к ТФ+NK- цитолиз к-м.

Антителозависимая клеточная цитотоксичность.

В АЗКЦ в отличие от СКЦ эффекторы лизируют клетки-мишени, покры­тые специфичными антиетлами.

В АЗКЦ участвуют три компоненета: эффектор, клетка-мишень, анти­тела со специфичностью к антигенам клетки-мишени. Клетка-мишень с модифицированным вирусом или химическим веществом

а/т lgG С1-С9 1 КК II

III Мф (фагоцитоз через эффект опсонирования)

Индуцированная клеточная цитотоксичность. - классический тлп ЦТ, эффекторными клетками являются ЦТЛ, сенсиб. антигенами, эта ЦТ ограничена антигенами ГКГ.

Эта ЦТ проявялет свое действие в противоопухолевом, транспланта­ционном иммунитете, иммуноконфликтной беременности, в реакции "транс­плантат против хозяина" (РТПХ).

Цитотоксическое действие ''-активированных макрофагов.(противоин-фекционный, противоопухолевый иммунитет)

макрофаги несут рецепторы к определенным классам 1д (цитофильные антитела)

• Цитотоксичность макрофагов связывают с: 1) с секрецией Н20 - ЦТ действие 2) фагоцитоз.

Возрастная иммунология

1. Становление иммунной системы в эмбриогенезе.

2. Возрастные особенности функционирования Т-, В-лф, мф, и других

клеток иммунной системы.

3. Иммунная система новорожденного и ребеенка в различные воз­растные периоды.. 4. Иммунологические аспекты старения. Патологии, обусловленные

дисфункцией иммунной системы в пожилом возрасте.

Имплантация и оплодотворение яйцеклетки с иммунологической точки зрения представляет собой не всегда объяснимые процессы, т.к. речь идет о слиянии гистонесовместимых клеток и при этом отсутствуют реакци

отторжения.

Закладка тимуса (на 6-7 нед.). - корковое и мозговое вещество TCR (на 14 нед.). Закладка селезенки (с 5 нед.). функционирование костного мозга (11-12 нед). Закладка лимфатических узлов (4 мес). Лимфоциты составляют 50% всех клеток к 12 недели. В периферической крови лф - на 7-8 нед. Т-лимфоциты - 7 неделя. ЕК - 9 неделя. В-лимфоциты - в крови плода на 12-15 нед.

Становление и развитие иммунной системы в онтогенезе. В оплодотворенной яйцеклетке существует Згруппы антигенов: 1) от­цовские аллоантигены; 2) эмбриональные антигены, появляющиеся лишь только на определенных этапах эмбриогенезе временно; 3) макромолеку-лярные продукты женских половых путей, приобретающих антигенность пос­ле контакта с семенной плазмой и сперматозоидами. В семенной плазме и на мембранах сперматозоидов имеется более 30 антигнеов, в частности антигенов 1 и II класса гистосовместимости, антигенов АВО - резус и др. чужеродных для женщины антигенов.

Иммунная система беременных женщины проявляет относительную толе­рантность к антигенам эмбриона и плода (т.е. к отцовским антигенам), благодаря чему плод не отторгается.

В половом тракте женщины имеется также система местного иммуните­та. Мф, нф, кк этой системы могут подвергать сперматозоиды фагоцитозу или уничтожать их. В секрете прл. тр. имеются антиспермальные антите­ла, которые обусловливают агглютинацию сперматозоидов. Частота обнару­жения таких антител у бесплодных женщин составляет 10^.

Это объясняется:

. 1) наличием плацентарного барьера (трофобласта), обесп. изоляцию матер, и фетального кровотока и характеризуется низкой плотностью ан­тигенов тканевой совместимости HLA, а также формированием иммунн. суп-рессии материнских клеток против антигенов плода;

2) плацента и плод синтезируют белковые факторы (х-фетопротеин, уромодулин, белковый фактор трофобласта) и небелковые соединения (эст-рогены, АКТГ, кортизол, ПГЕ, прогестерон), подавляющие реакции оттор­жения;

3) в крови беременных женщин обнаружен фактор, блокирующий лимфо-, циты и образование антител, ингибитор фактора, угнетающего миграцию мф

Первичным источником стволовых клеток явялется желточный мешок, из которого они мигрируют в фетальную печень включая железу и костный мозг, начиная с 6 недели.

Закладка тимуса происходит на 6-7 недели внутриутробного разви­тия. У 14-нед. плода в тимусе уже отчетливо различаются кор