Этиология и патогенез. Диабетическая полинейропатия

Многочисленные исследования показали, что в начале манифестации диабета у 3,5–6,1 % больных уже имеются определенные признаки диабетической полинейропатии (ДП). ДП развивается на фоне хронической гипергликемии и недостаточности инсулина, которые приводят к активации инсулиннезависимого полиолового пути с повышенным накоплением в шванновских клетках периферических нервов конечных продуктов обмена — сорбитола и фруктозы (полиоловый шунт). Аккумуляция сорбитола при гипергликемии приводит к дисбалансу в метаболизме фосфоинозитида и повреждению коэнзимов, что оказывает решающее влияние на развитие ДП.

Другим важным метаболическим фактором является нарушение обмена миоинозитола. Последний является одним из белков, поддерживающих стабилизацию клеточных мембран и принимающих участие в скорости проведения импульса по нервной ткани. Снижение содержания миоинозитола в аксональной ткани даже на 10 % приводит к значительному снижению использования энергии нейроном.

Неферментативное и ферментативное гликозилирование белков — миелина и тубулина (структурные компоненты нервного волокна), приводят к демиелинизации и нарушению проведения нервного импульса; гликозилирование белков базальной мембраны капилляров вызывает ее утолщение и расстройство обменных процессов в нервных волокнах.

Одной из ранних гипотез была сосудистая теория развития ДП, в соответствии с которой дисфункция эндотелия микроциркуляторного русла, снабжающего кровью периферические нервы (vasa nervorum),— основная причина нервных нарушений при диабете. Денервация эпиневральных артериовенозных шунтов приводит к сбросу артериальной крови по ним, минуя микроциркуляторное русло. Это ведет к снижению перфузии и ишемии на уровне эндоневральных капилляров.

Помимо гипергликемии, существенную роль в поражении нервной ткани играет гипогликемия, при наличии которой нарушается утилизация энергии периферическим нервом, зависящая от уровня глюкозы крови.

Предполагается, что в основе нейропатии, вызванной гипогликемией, лежит эффект острого кислородного голодания.

Основную роль в патогенезе нейропатической формы СДС играют сенсорная и автономная полинейропатия. На фоне снижения защитных сил организма, ухудшение трофики тканей вследствие нарушения артериального притока и присоединения вторичной инфекции происходит образование хронических язв.

Сенсорная полинейропатия приводит к постепенной утрате тактильной, температурной и болевой чувствительности. Это лишает пациента возможности адекватно оценивать опасность повреждающего фактора: инородного предмета, высокой температуры, тесной обуви, химических агентов при использовании кератолитических мазей. Повреждение и нарушение целостности кожи может происходить быстро, когда пациент не чувствует внешнее повреждающее воздействие. Это приводит к незамеченным ожогам, травмам, микротрещинам. Постоянная травматизация приводит к увеличению дефекта мягких тканей. В связи с замедленным заживлением ран при СД из-за дисфункции микроциркуляции, постоянной механической нагрузки на рану при ходьбе, снижения иммунных сил организма на фоне гипергликемии возникают трофические язвы.

Моторная полинейропатия, результатом которой является демиелинизация дистальных моторных волокон, способствует атрофии и потере функции мелких внутренних мышц стопы, антеролатеральной группы мышц нижних конечностей, доминированию длинных флексоров-сгибателей пальцев, подошвенных флексоров и лодыжечных экстензоров.

В результате появляются характерные деформации стоп и пальцев (плоская стопа, молоткообразные и когтевидные пальцы) с формированием патологических участков избыточного давления — зон, где в норме повышенного давления при ходьбе не должно быть (верхушки пальцев, тыльная поверхность межфаланговых суставов, проекции головок плюсневых костей). Было показано, что наличие гиперкератоза ассоциировано с 77-кратным увеличением риска образования язвенного дефекта.

Автономная нейропатия ведет к уменьшению потоотделения и, как следствие, к сухости кожи. При ходьбе в этом случае могут образовываться незначительные повреждения (трещины), которые легко инфицируются и превращаются в трофические язвы.

Автономная нейропатия играет важную роль в регуляции периферического кровотока. Автономная нейропатия вызывает потерю вазомоторного тонуса, приводит к усилению кровотока в поверхностных сосудах кожи, что обусловливает повышенную температуру кожных покровов стоп, усиленное кровенаполнение и контурирование вен кожи даже в горизонтальном положении пациента. Эти изменения являются следствием того, что артериальная кровь, минуя капиллярную сеть, сбрасывается в венозное русло (артериовенозные шунты), приводя к фактическому снижению капиллярного кровотока, возникновению нейропатического отека. Аналогичные изменения в костной ткани становятся причиной развития диабетической остеоартропатии.

Еще одним проявлением вегетативной нейропатии является медиакальциноз (артериосклероз Менкеберга). При длительно текущем СД и неудовлетворительном метаболическом контроле на фоне периферической полинейропатии часто развивается медиакальциноз артерий голеней.

В результате артерия становится ригидной трубкой с фиксированным диаметром. Обызвествленная стенка сосуда хорошо видна на рентгенограмме. Нередко эти изменения расценивают как атеросклеротические, однако медиакальциноз не связан с атеросклерозом, не влияет на его развитие, а значит, не определяет степень обструкции артерий.

Наличие автономной нейропатии изменяет внутрикостный кровоток, стимулируя остеокластическую активность, резорбтивные процессы в костных структурах стопы, вызывая развитие локальных остеопорозов. Развитие моторной нейропатии с формированием характерных деформаций, описанных выше, приводит к растяжению связок, нестабильности в суставах.

Имеющаяся при сахарном диабете выраженная кальциурия и потеря солей, которая может превышать их поступление, также способствует развитию ДОАП.

Важным моментом в развитии ДОАП принято считать гормональный дисбаланс. Инсулин непосредственно участвует в процессе костного ремоделирования. Этот гормон, наряду с паратгормоном, кальцитонином и гормоном роста, осуществляет регуляцию активности костных клеток.

Доказано, что инсулин оказывает как прямое действие на костную ткань, так и опосредованное— через влияние на продукцию инсулиноподобного фактора роста в печени.

Инициирующим, или пусковым, моментом для формирования стопы Шарко считается вывих или перелом костей стопы. Из-за наличия сенсорной нейропатии у половины пациентов это не сопровождается болевой симптоматикой или, точнее, последняя не соответствует тяжести изменений костно-суставного аппарата. Наличие остеоартропатии способствует развитию язв.

ДОАП не развивается у пациентов с нарушениями кровоснабжения нижних конечностей. Ишемия, возможно, играет роль своебразного фактора «защиты» от ускорения кровотока и внутрикапиллярной гипертензии, кототорая может запускать процесс резорбции кости и возникновения микротрабекулярных переломов.

 

АНГИОПАТИИ

Характер поражения артерий крупного и среднего калибра при СД практически не отличается от атеросклеротического, которое имеет место у пациентов без диабета. Однако сам атеросклероз при СД имеет ряд особенностей:

1) развивается у пациентов в более молодом возрасте и быстро прогрессирует;

2) имеет многосегментарный, часто двусторонний характер поражения;

3) поражает дистальное периферическое русло (берцовые артерии, артерии пальцев);

4) поражает коллатерали;

5) характерен быстрый кальциноз атеросклеротической бляшки, развивающийся на фоне электролитных нарушений при хронической почечной недостаточности;

6) развивается на фоне дисфункции vasa vasorum.

Частота возникновения атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей у мужчин и женщин, страдающих СД, сопоставима, в то время как у лиц без СД облитерирующий атеросклероз встречается преимущественно у мужчин.

Нейропатия, нарушающая регенерацию тканей и увеличивающая риск развития инфекции, которая угрожает потерей конечности пациенту с диабетом, делает правомочным обобщение о том, что «каждая диабетическая стопа нуждается в пульсации артерий».

Вопрос о первичности и вторичности патогенеза ангиопатий по отношению к сахарному диабету до настоящего времени остается открытым.

Видимо, по крайней мере, 2 основных фактора участвуют в патогенезе ангиопатий при СД: генетическая предрасположенность (вероятнее всего, имеется полигенный тип передачи) и внешний фактор, в роли которого выступает гипергликемия и связанный с ней каскад метаболических, гормональных и реологических нарушений, включая конечные продукты гликозилирования.

Атеросклероз развивается как результат взаимодействия нескольких факторов риска, к которым относятся гиперлипидемия и дислипидемия, инсулиновая резистентность и гиперинсулинемия, гипертензия, повышенная агрегация тромбоцитов, повышение свертываемости крови, снижение фибринолиза, нарушение функции эндотелия сосудов. При СД имеется достаточное количество дополнительных факторов, участвующих в развитии атеросклероза. Одним из таких факторов является (наряду с углеводным) нарушение обмена липидов, которое в большей степени и чаще имеет место при сахарном диабете 2-го типа. Декомпенсация СД сопровождается нарушениями жирового обмена, т. к. эти два вида обмена веществ настолько взаимозависимы, что даже при кратковременных изменениях углеводного обмена выявляются нарушения различной степени выраженности и в обмене липидов. Нарушение регуляции тонуса сосудов и нарастание капиллярного давления имеют большое значение в развитии синдрома диабетической стопы вследствие увеличения фильтрации жидкости и развития отека конечности.

Дисфункция микроциркуляторного русла сама по себе не ведет к развитию язвенного поражения стоп. Однако ее роль в нарушении заживления ран является ведущей.

Постоянным компонентом ангиопатий является ангиоспазм и повышение тонуса скелетной мускулатуры. Спастическое состояние скелетной мускулатуры при физической нагрузке, сдавливая и так суженные сосуды, ухудшает кровоснабжение сегментов конечности.

Возникающая ишемия провоцирует возникновение болевого синдрома.

Важным фактором, помогающим понять нарушения микроциркуляции у пациентов с сахарным диабетом, является нарушение деформируемости эритроцита при этой патологии. Диаметр эритроцита приблизительно в 2 раза превышает просвет капилляра. В силу этого пассаж эритроцита через микроциркуляторное русло возможен только при изменении его объемной конфигурации.

У больных СД пониженная способность эритроцитов к деформации и их повышенная вязкость являются следствием увеличения количества гликированного гемоглобина (HbА1с). Считается, что связанное с этим затруднение кровообращения в капиллярах и изменение давления в них стимулирует утолщение базальной мембраны, ведет к снижению коэффициента диффузионной доставки кислорода к тканям, т. е. аномальные эритроциты играют триггерную роль в развитии диабетической ангиопатии.

Деформируемость во многом зависит от степени сжимаемости липидного бислоя и постоянством его взаимосвязи с белковыми структурами клеточной мембраны. К факторам, повышающим жесткость мембран эритроцитов, относятся: образование стойких соединений гемоглобина с глюкозой, повышение концентрации холестерина и свободного ионизированного Са и АТФ в эритроците. Нарушение деформируемости эритроцитов имеет место при изменении липидного спектра мембран и, прежде всего, при нарушении соотношения холестерин/фосфолипиды, а также при наличии продуктов повреждения мембраны в результате перекисного окисления липидов.

Таким образом, патогенез СДС достаточно многообразен и сложен.

Складываясь из многих этиологических факторов и патогенетических механизмов, процесс прогрессирования СДС приводит к развитию язвенных дефектов, последующее инфицирование которых приводит к значительным трудностям в лечении и, в ряде случаев, к ампутации ноги на том или ином уровне.