Ингибиторы коферментов

Рис. 50. Эффект нефракционированного гепарина

(молекулярная масса до 30 кДа) по стабилизации комп­лекса тромбин-антитромбин и низкомолекулярного гепа­рина (молекулярная масса 3 кДа), предпочтительно влия­ющего в качестве кофактора на образование комплекса фактор Ха - антитромбин, ТАТ - тромбин-антитромбино-вый комплекс

Плазменные белки гемостаза

Гепарин и НМГ широко используются для про­филактики и лечения тромбозов.

Антикоагулянтное действие гепарина можно быстро и обратимо снять внутривенным введени­ем протаминсульфата - основного белка, содер­жащегося в сперме рыб и ковалентно связываю­щегося с гепарином. Гепарин, помимо активации AT, обладает дополнительными антикоагулянтны-ми эффектами. Очень важной функцией является нейтрализация гепарином тромбоцитарного фак­тора 4, который освобождается из а-гранул, а так­же стимуляция гепарином освобождения из сосу­дистой стенки ингибитора внешнего пути (TFPI) и кофактора гепарина П.

Серьезным осложнением гепаринотерапии может быть развитие гепариновой тромбоцито-пении и рикошетных тромбозов (см. раздел «Тромбоцитопения, вызванная гепарином»).

Комплекс тромбин-антитромбин

Продукт взаимодействия тромбина и AT (ТАТ) - неактивный комплекс, в нем тромбин и AT быстро теряют свою активность. ТАТ удаля­ется из системы циркуляции печенью в течение не­скольких минут. Увеличение ТАТ в системе цирку­ляции свидетельствует о развитии гиперкоагуля­ции с увеличением образования тромбина. В част­ности, ТАТ повышен у пациентов с гипергомоцис-теинемией, которая вызывает, по-видимому, вос­палительную реакцию на уровне эндотелиальных клеток. У таких больных увеличен риск тромбо-эмболической болезни и окклюзии артериальных сосудов. После лечения фолиевой кислотой и ви­тамином В₆ ТАТ значительно снижается.

Кофактор гепарина II

Другим серпином, инактивирующим тром­бин, является кофактор гепарина П. Однако, в отличие от антитромбина, кофактор гепарина II более избирателен и не ингибирует активность других сериновых протеаз системы свертывания крови. Помимо тромбина, субстратом инактива­ции для кофактора гепарина II являются химо-трипсин и катепсин Н.

С1-ингибитор

С1-ингибитор (Cl-Ing) - наиболее важный ин­гибитор факторов контактной активации (см. раз-

дел «Внутренний путь образования протромби-назы. Факторы контактной активации»). С1-ин-гибитор-высокогликозилированный серпин, ин-гибирующий факторы ХПа, ХIа, калликреин, плазмин и субкомпоненты Clr и Cls первого ком­понента системы комплемента.

Вклад С1-ингибитора в систему гемостаза, ве­роятно, не очень велик, так как его дефицит не проявляется ни кровоточивостью, ни тромбозами. Основное проявление дефицита С1-ингибитора -рецидивирующие ангионевротические отеки.

α₂ -макроглобулин

α₂-макроглобулин - гликопротеид, неспецифи­ческий ингибитор протеаз. Это крупный белок с молекулярной массой 725 000 Да. Механизм его действия отличается от такового у серпинов. Он действует по принципу мышеловки, у которой дверца захлопывается после попадания объекта внутрь (рис. 51). Образуя связи с внутренними пеп­тидами α₂-макроглобулина, протеазы не могут расщепить такой высокомолекулярный субстрат. α₂-макроглобулин имеет большую емкость по свя­зыванию протеиназ, но относительно низкое срод­ство. Он включается в физиологическую инакти­вацию протеиназ после истощения других инги­биторов, обладающих высоким сродством, но от­носительно низкой емкостью. Он инактивирует большинство протеаз, включая ферменты системы свертывания крови и фибринолиза. Потребление α₂-макроглобулина обычно обнаруживают в со­стояниях повышенной протеолитической активно­сти, в частности при панкреатитах. У новорож­денных содержание α₂-макроглобулина пример­но в 2 раза выше, чем у взрослых.

Плазменные белки гемостаза

Наиболее значимым ингибитором в этой группе является система протеина С.