Примеры ситуационных задач

Задача 1. Важное свойство мембран – способность воспринимать и передавать внутрь клетки сигналы из внешней среды. Около 80% первичных мессенджеров (гормоны, нейротрансмиттеры) взаимодействуют со специфическими рецепторами, которые связаны с эффекторами через G-белки. Последние участвуют в разных трансмембранных системах передачи сигнала. Объясните роль G-белков в этих процессах.

Для этого:

а) опишите структурную организацию G-белков;

б) подумайте, какие специфические центры должна иметь каждая α-субъединица в аденилатциклазной системе;

в) напишите схему передачи сигнала от мембранного рецептора через G-белок на фермент аденилатциклазу;

г) разъясните, как усиливается сигнал при работе аденилатциклазной системы;

д) объясните, почему G-белки называют «внутренние часы клетки».

ОТВЕТ:

а) G-белки локализованы на внутренней поверхности плазматической мембраны, имеют гетеротримерную структуру. Они состоят из большой α-субъединицы, а также меньших β- и γ-субъединиц. α-субъединица обладает ГТФ-азной активностью, в неактивной (выключенной) форме она связывает молекулу ГДФ на активном сайте. Субъединицы β и γ

Рисунок 39. Структура G-белков

связаны между собой и в физиологических условиях не могут быть диссоциированы. В неактивном состоянии βγ-комплекс непрочно связан с α-субъединицей. γ-Субъединица связана с мембраной геранилгераниловой цепью, близкой по структуре к холестерину, а α-субъединица ‒ с помощью миристиновой кислоты. Такие связи обеспечивают удержание комплекса G-белка в плоскости мембраны и способность легко двигаться в этой плоскости.

б) Необходимы центры для:

• связывания ГТФ или ГДФ;

• взаимодействия с рецептором;

• связывания с βγ-субъединицами;

• взаимодействия с ферментом аденилатциклазой.

в)

Рисунок 40.Аденилатциклазная система

г) Каскадный механизм. Одна молекула гормона, активирующая рецептор, может «включать» несколько G-белков, затем каждый активирует несколько молекул аденилатциклаз с образованием тысяч молекул цАМФ и т.д. Таким образом, по механизму каскадного усиления одна молекула гормона способна изменить активность нескольких тысяч молекул.

д) Конформационные изменения в комплексе {α-ГТФ}-{АЦ} стимулируют повышение ГТФ-фосфатазной активности α-субъединицы. Протекает реакция дефосфорилирования ГТФ, и один из продуктов

Рисунок 41. Дефосфорилирование ГТФ

реакции, неорганический фосфат (Рi), отделяется от α-субъединицы, а комплекс α-ГДФ сохраняется. Образование в активном центре α-субъединицы молекулы ГДФ снижает его сродство к аденилатциклазе, но увеличивает сродство к βγ-субъединицам. G-белок возвращается к неактивной форме. Таким образом, скорость гидролиза ГТФ определяет время, в течение которого система находится в активном состоянии.

Задача 2. При эфирном наркозе возбуждаются симпатические центры, адреналин из мозгового слоя надпочечников поступает в кровь. Почему такой наркоз может ухудшить состояние пациентов, страдающих заболеваниями, сопровождающимися увеличением уровня глюкозы в крови? А еще диэтиловый эфир часто уменьшает сократительную способность сердца за счет прямого депрессивного действия на миокард. Увеличивает секрецию слюнных и бронхиальных желез, может провоцировать развитие ларинго- и бронхиолоспазма, стойкое угнетение дыхание и апноэ. Угнетает перистальтику кишечника. Эти, и многие другие недостатки привели к тому, что эфир для наркоза в настоящее время не используется

Для этого:

а) назовите норму глюкозы в крови;

б) укажите источники глюкозы в крови;

в) объясните механизм действия адреналина в той ткани, которая обеспечивает сохранение нормального уровня глюкозы в крови при стрессе и кратковременном голодании (не более суток);

г) представьте схему метаболического пути, ускорение которого приведет к повышению уровня глюкозы в крови у пациентов при использовании такого наркоза.

ОТВЕТ:

а) Концентрация глюкозы в крови в норме поддерживается на уровне

3,3–5,5 ммоль/л (60–100 мг/дл).

б) Пища, содержащая углеводы; мобилизация гликогена в печени; глюконеогенез в печени из лактата, глицерола, аминокислот.

в) В печени адреналин может передавать сигнал через α₁- и β₂-адренорецепторы.

Рисунок 42.Передача гормонального сигнала через β₂-адренорецептор и аденилатциклазную систему в печени

Рисунок 43. Передача гормонального сигнала через α₁-адренорецептор и инозитолфосфатную систему в печени

г)

Рисунок 44. Распад гликогена

Таким образом, эфирный наркоз, увеличивая секрецию адреналина и, соответственно, мобилизацию гликогена, повышает уровень глюкозы в крови у пациентов.

Задача 4. В послеродовом отделении обследован ребенок с признаками застойной сердечной недостаточности. У младенца наблюдались тахипноэ (более 60 дыхательных движений в минуту) и тахикардия (более 180 ударов в минуту). Причиной данной сердечной недостаточности явилось такое заболевание, как незаращение артериального (боталлова) протока.

В течение внутриутробного периода сохранность открытого просвета артериального протока поддерживает PGE2. После рождения просвет артериального протока в норме зарастает или значительно уменьшается. В данной ситуации этого не произошло, потому что у ребенка в сердечной ткани была повышена секреция PGE2. Врач назначил лечение индометацином и получил положительный эффект: состояние больного улучшилось, симптомы заболевания уменьшились, боталлов проток стал уменьшаться в размерах.

Объясните молекулярные механизмы действия PGE2 и лечебного эффекта индометацина в данном клиническом случае.

Для этого:

а) назовите группу регуляторных молекул, к которой относятся простагландины;

б) укажите примеры исходных субстратов для их синтеза;

в) изложите, через какие трансмембранные системы передачи сигналов эйкозаноиды действуют на клетки-мишени и напишите схему одной из них;

г) назовите основные функции и место действия PGE2;

д) объясните, как можно ускорить процесс закрытия просвета артериального протока с помощью индометацина, относящегося к классу нестероидных противовоспалительных средств. На схеме синтеза простагландинов покажите фермент, активность которого подавляется индометацином.

ОТВЕТ:

а) Эйкозаноиды.

б) Субстратами для синтеза эйкозаноидов будут служить полиненасыщенные жирные кислоты с 20 углеродными атомами, такие, как:

в) Эйкозаноиды действуют на клетки-мишени с помощью модуляции аденилатциклазной, гуанилатциклазной и инозитолфосфатной систем.

Рисунок 45. Инозитолфосфатная система

г) PGE2 действуют на большинство тканей. Основными биологическими эффектами следует считать инициацию родовой активности, ингибирование агрегации тромбоцитов, расширение сосудов, расслабление гладкой мускулатуры. В данном клиническом случае высокая концентрация PGE2 в сердечной ткани благодаря своим свойствам не позволяет зарасти артериальному протоку, что должно произойти в норме. Для того чтобы ускорить процесс закрытия протока, необходимо ингибировать синтез PGE2.

д) Для того чтобы уменьшить синтез PGE2, нужно ингибировать регуляторный фермент синтеза эйкозаноидов – циклооксигеназу с помощью индометацина, что должно привести к зарастанию боталлова протока.