Гормоны коры надпочечников

Кора надпочечников состоит из трех слоев клеток. Субкапсулярная зона называется клубочковой. В ней происходит образование минералокортикоидов. В пучковой и сетчатой зонах синтезируются глюкокортикоиды, и андрогены. В силу схожести структуры имеет место перекрывание биологических эффектов, т.е. минералокортикоиды проявляют глюкокортикоидное действие, а глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью.

Глюкокортикоиды это гормоны стероидной природы, состоящие из 21 углеродного атома. В основе структуры лежит циклопентанпергидрофенантреновый гетероцикл, в 3 и 20 положениях содержит кетогруппы, а двойная связь в 4,5 положении. Основным глюкокортикоидом у человека является кортизол, который характеризуется наличием дополнительно в 11 и 17 положениях гидрооксогрупп.

Синтез и секреция кортизола контролируется гипоталомо-гипофизарной системой. Кортиколиберин, вырабываемый гипоталамусом стимулирует синтез и секрецию кортикотропина гипофизом. В свою очередь кортикотропин в клетках пучковой и сетчатой зон вызыввает следующие эффекты:

а)увеличивет количество рецепторов для липопротеинов низкой плотности;

б)активирует холестеролэстеразу, которая подвергает гидролизу эфиры холестерина, делая таким образом доступным свободный холестерол для синтеза кортизола;

в)активирует митохондриальные ферменты, катализирующие превращение холестерола в прегненолон;

г)стимулирует катаболизм углеводов и липидов, обеспечивая таким образом синтез кортизола энергией и пластическим материалом.

Схема синтеза гормонов коры надпочечников представлена на рисунке 7

Рис.7 Схема синтеза гормонов коры надпочечников

Гормоны коры надпочечников синтезируются из холестерола, который либо поступает в клетку в составе ЛПНП, либо синтезируется из низкомолекулярных предшественников. Для клеток коры надпочечников характерно накопление эфиров холестерола в составе липидной капли, из которой он освобождается с помощью холестеролэстеразы. После гидролиза эфиров холестерола свободный холестерол транспортируется в митохондрии, где превращается в прегненолон. В дальнейшем из прегненолона уже в эндоплазматическом ретикулуме образуется прогестерон, который является общим предшественником для образования кортизола, альдостерона, и андрогенов. В сутки синтезируется 20-25 мг кортизола. Выработка кортизола подчинена циркадному ритму, в соответсвии с которым увеличение синтеза начинается после засыпания, а максимальный уровень достигается в утренние часы. В крови 90-95% кортизола находится в связанном с транскортином состянии. Биологической активностью обладает только свободнавя форма гормона. Период полураспада кортизола составляет 1,5-2 часа. Метаболизм кортизола связан с реакциями микросомального окисления в печени с последующим образованием конъюгатов с глюкуроновой или серной кислотами. Отщепление бокового радикала приводит к образованию 17-кетостероидов, которые выделяются в основном через почки с мочой.

Кортизол играет важную роль в адаптации к сильным и продолжительным стрессам.

Органами-мишенями для кортизола являются печень, почки, лимфоидная ткань, соединительная ткань, жировая ткань, скелетные мышцы. Кортизол обладает цитозольным механизмом действия, т.е. его действие основано на регулировании экспрессии генов и синтеза определенных белков.

Влияние кортизола на углеводный обмен сводится к активации синтеза глюкозы по пути глюконеогенеза. Этот эффект достиганется за счет:

а) кортизол актитвирует катаболизм белков плазмы и мышц, в ходе которого освобождаются аминокислоты, являющиеся основными субстратами глюконеогенеза;

б) индуцирует синтез таких ферментов глюконеогенза как пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-1,6-дифосфатаза, глюкозо-6-фосфатаза);

в) индуцирует синтез гликогенсинтазы, благодаря чему увеличиваются запасы гликогена;

г)тормозит потребление глюкозы мышечными клетками.

Кортизол оказывает влияние на липидный обмен путем индукции синтеза триацилглицероллипазы в клетках жировой ткани конечностей, но подавляет ее активность и стимулирует липогенез в клетках жировой ткани лица и туловища. Косвенное влиние кортизола на активацию липолиза сводится к индукции метилтрансферазы, катализирующей образование адреналина из норадреналина.

Анаболичесие эффекты кортизола на обмен белков ограничены клетками печени и почек. В остальных клетках-мишенях кортизол вызывает катаболичесие эффекты. Катаболическое действие кортизола обеспечивает освобождение аминокислот, которые используются в реакциях глюконегенеза. Образование глюкозы очень важно для поддержания энергетического статуса и функционирования клеток мозга. Глюкокортикоиды тормозят иммунологический ответ за счет гибели лимфоцитов и инволюции лимфоидной ткани, что может быть использовано для подавления реакции отторжения при трансплантации тканей. В костной ткани глюкокортикоиды тормозят деление клеток и синтез коллагена. Длительное действие этих гормонов может привести к развитию остеопороза.

В целом катаболичсеские эффекты глюкокортикоидов приводят к атрофии мышц, истончению кожи, плохому заживлению ран

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным эффектом, благодаря подавлению синтеза простагландинов на стадии гидролитического выщепления арахидоновой кислоты из структуры мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы А₂, а также индуцируя синтез липокортинов, которые являются ингибиторами этого фермента.

Заболевания коры надпочечников могут проявиться симптомами как гипо-, так и гиперпродукции гормонов.

Большинство клинических проявлений надпочечниковой недостаточности обусловлено дефицитом глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Острая надпочечниковая недостаточность представляет большую угрозу для жизни, так как сопровождается декомпенсацией всех видов обмена и процессов адаптации. Она проявляется сосудистым коллапсом, резкой адинамией, потерей сознания. Такое состояние возникает вследствие нарушения обмена электролитов, которое приводит к потере ионов Na⁺ и Сl^- с мочой, обезвоживанию за счёт потери внеклеточной жидкости, повышению уровня К⁺ в сыворотке крови, в межклеточной жидкости и клетках, в результате чего может нарушаться сократительная способность миокарда. Изменение углеводного обмена проявляется в снижении уровня сахара в крови, уменьшении запаса гликогена в печени и скелетных мышцах.

Острая недостаточность функции коры надпочечников может быть следствием декомпенсации хронических заболеваний, а также развивается у больных, лечившихся длительное время глюкокортикоидными препаратами по поводу неэндокринных заболеваний, например инфекционно-аллергических заболеваний.

В результате длительного приёма глюкокортикоидов подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развивается атрофия клеток коры надпочечников. Резкая отмена гормональных препаратов может сопровождаться острой надпочечниковой недостаточностью.

Первичная гипофункцмя надпочечников (болезнь Аддисона) развивается в случае поражения коры надпочечников при туберкулёзе или аутоиммунных состояниях. Ослабление обратной отрицательной связи приводит к усилению продукции проопимеланокортина, являющегося предшественником кортиктропного гормона и меланоцитстимулирующего гормона. Повышенная продукция последнего является причиной развития гиперпигментации (бронзовая болезнь). Гиперпигментация отсутствует при вторичной гипофункции коры надпочечников, которая развивается по причине поражения гипофиза и ослабления продукции кортикотропина.

Врождённыйдефект 21-гидроксилазы нарушает синтез кортизола. Снижение продукции кортизола сопровождается ослаблением обратной отрицательной связи и увеличению продукции кортикотропина. Увеличение секреции кортикотропина приводит к появлению в крови промежуточных продуктов синтеза глюкортикоидов, а также андрогенов.

Избыток андрогенов ведёт к усилению роста тела, раннему половому созреванию у мальчиков и развитию мужских половых признаков у девочек (адреногенитальный синдром).

Первичная гиперфункция коры надпочечников может быть следствием опухоли надпочечников, вторичная гиперфункция развивается как следствие опухоли гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга) или кортикотропинпродуцирующих опухолях других тканей (лекгих, поджелудочной железы).

При синдроме Иценко-Кушинга у больных исчезает характерный суточный ритм секреции кортикотропина и соответсвенно кортизола. Наблюдается также гипергликемия и снижение толерантности к глюкозе, обусловленные ускорением глюконеогенеза ("стероидный диабет"), усиление катаболизма белков, уменьшение мышечной массы, истончение кожи, остеопороз, инволюция лимфоидной ткани. Происходит также характерное перераспределение жира. Жир откладывается преимущественно в области туловища и лица (лунообразное лицо). Гипернатриемия, гипертензия, гипокалиемия, алкалоз, отечность обусловлены некоторой минералокортикоидной активностью кортизола, которая проявляется при его избытке.

Для выявления первичной причины гиперкортицизма, помимо определения концентрации АКТГ в плазме крови, используют тесты с применением высоких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона (агониста кортизола). Дексаметазон подавляет секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Для болезни Иценко-Кушинга характерно снижение концентрации кортизола после применения дексаметазона более чем на 50%. Отсутствие реакции на введение дексаметазона может указывать на наличие опухоли надпочечников или внегипофизарной секреции.

Эйкозаноиды – окисленные производные полиненасыщенных жирных кислот – эйкозотриеновой (С20:3), арахидоновой (эйкозотетраеновая, С20:4), тимнодоновой (эйкозопентаеновая, С20:5).

Пищевыми источниками полиненасыщенных жирных кислот являются растительные масла, рыбий жир и препараты омега-3-жирных кислот.

Депонироваться эйкозаноиды не могут, разрушаются в течение нескольких секунд, поэтому клетка должна синтезировать их постоянно из поступающих в нее соответствующих жирных кислот.

Выделяют 3 основные группы эйкозаноидов:

1. простогландины
2. лейкотриены
3. тромбоксаны

Простогландины (Pg) – синтезируются практически во всех клетках, кроме эритроцитов и лимфоцитов. Выделяют типы простогландинов А, В, С, D, E, F. Их функции сводятся к изменению тонуса гладких мышц бронхов, мочеполовой и сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, при этом направленность изменений различна в зависимости от типа простогландинов и условий. Они также влияют на температуру тела.

Простациклины – являются подвидом простогландинов (PgI), но дополнительно обладают особой функцией – ингибируют агрегацию тромбоцитов и обуславливают вазодилатацию. Особенно активно синтезируются в эндотелии сосудов миокарда, матки, слизистой желудка.

Тромбоксаны (Tx) образуются в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию и вызывают сужение мелких сосудов.

Подразделение эйкозаноидов на группы имеет клиническое значение, так как их активность напрямую зависит от числа двойных связей. Особенно это изучено и ярко проявляется на примере простациклинов и тромбоксанов.

Эйкозаноиды, включающие в себя простагландины тромбоксаны, лейкотриены и ряд других веществ, - высокоактивные регуляторы клеточных функций. Они имеют очень короткий Т1/2 период полужизни, поэтому оказывают эффекты как ‘гормоны местного действия’, влияя на метаболизм продуцирующей их клетки по аутокринному механизму, и на окружающие клетки - по паракринному механизму.

Субстраты для синтеза эйкозаноидов.

Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека - арахидоновая кислота (20:4, w-6) так как её содержание в организме человека значительно больше остальных полиеновых кислот-предшественников эйкозаноидов

В меньшем количестве для синтеза эйкозаноидов используются эйкозапентаеновая (20:5, w-З) и эйкозатриеновая (20:3, w-б) жирные кислоты.

Полиеновые кислоты с 20 атомами углерода поступают в организм человека с пищей или

образуются из незаменимых (эссенциальных) жирных кислот с 18 атомами углерода, также поступающими с пищей.

Полиеновые жирные кислоты, которые могут служить субстратами для синтеза эйкозаноидов, входят в состав глицерофосфолипидов

Синтез экозаноидов оуществляется 2 путями:

1. Циклооксигеназный: синтез простогландинов и тромбоксанов.
2. Липооксигеназный: другие типы лейкотриенов из LT A₄,LT B₄