Лекция 5. Лекарственные формы нового поколения

Прогресс в области разработки новых лекарственных препаратов во многом связан с получением принципиально новых лекарственных форм. В данном аспекте биофармацевтические исследования по созданию лекарств нового поколения приобретают особую актуальность.

К основным направления исследований по разработке новых лекарственных форм относятся:

- Заключение лекарственных и вспомогательных веществ в оболочку для защиты от преждевременного всасывания;

- Использование биодеградируемых систем доставки, состоящих из комплекса лекарственных и вспомогательных полимерных веществ, способных к биодеградации с заданной скоростью;

- Применение трансдермальных систем доставки, действие которых основано на всасывании лекарственных веществ через кожу;

- Связывание лекарственных веществ с моноклональными антителами;

- Инкапсулирование белков, вакцин и других средств в липосомы, при расположении их между двумя фосфолипидными слоями системы;

- Введение лекарственных веществ в эритроциты;

- Разработка электротранспортных и оральных осмотических систем доставки лекарственных веществ;

Наиболее интенсивно исследования по разработке лекарственных форм нового поколения развиваются по следующим направлениям:

- Разработка лекарственных форм с контролируемым высвобождением;

- Разработка лекарственных форм обеспечивающих целевой транспорт мишени (например, к опухоли).

Одним из перспективных направлений в этой области является получение лекарственных средств на основе наночастиц (1 нм – 10^-9 метра).

Интенсивные исследования в данной области в первую очередь обусловлены возможностями получения транспортных системы для направленной доставки лекарственных веществ в организме, что является давней мечтой фармакологии. Еще в конце XIX века немецкий бактериолог Пауль Эрлих предложил термин "волшебная пуля", подразумевающий химиопрепарат, который избирательно находит в организме и убивает больные, опухолевые клетки, не повреждая при этом здоровые ткани.

Разработки систем направленного транспорта лекарств ведутся по двум направлениями:

- Пассивный направленный транспорт - облегченное проникновение через гистогематические барьеры;

- Специфическая доставка – по принципу «узнавания» патологической ткани).

Очевидно, что для решения таких задач необходим некий носитель с оптимальными свойствами, который бы мог бы избирательно доставить лекарственные в больной орган или ткань.

Наночастицы получают полимеризацией мицелл. В наиболее общей схеме их получения имеет место солюбилизация биологически активного вещества, при которой оно включается в мицеллы. При определенных условиях (температура, рН среды, скорость перемешивания) солюбилизированный раствор взаимодействует с раствором полимеризующего агента. Процесс полимеризации индуцируют с помощью

γ-лучей, УФ-облучения. Размеры частиц полученного легкого порошка составляют от 10 до 1000 нм, удельная поверхность - 10 м²/г. Наночастицы, диспергированные в воде, могут давать прозрачные или опалесцирующие растворы, вводимые парентерально. Различные лекарственные вещества включаются в частицы в процессе полимеризации или адсорбируются на осажденных частицах, причем адсорбция представляет собой наиболее распространенный механизм связывания. Скорость высвобождения лекарственных веществ из наночастиц тесно связана со скоростью разрушения этих частиц и в некоторой степени может контролироваться выбором мономера.

К настоящему времени сформулирован ряд требований к параметрам наночастиц используемых для транспорта лекарственных веществ:

- Нетоксичные, биодеградирующие, биосовместимые;

- Размеры более (диаметр) < 100 nm;

- Физическая стабильность в крови (без агрегации);

- Продолжительная циркуляция в крови (медленная опсонизация);

- Способность проходить гематоэнцефалический барьер (трансцитоз через эндотелиальные клетки капилляров головного мозга);

- Соответствие параметрам «экономическая доступность» и «эффективность/стоимость»;

- Возможность образования комплексов с малыми молекулами, пептидами, протеинами или нуклеиновыми кислотами;

- Минимальная возможность вызывать повреждение связанного с ними лекарства (химическая деградация/повреждение, денатурация белков);

- Возможность модуляции процесса высвобождения лекарства.

В зависимости от агрегатного состояния и морфологических особенностей выделяют такие наночастицы: нанокристаллы, нанокапсулы, наносферы и полимерные мицеллы.

Нанокапсулы - липосомы (контейнеры для доставки лекарственных средств) нетоксичны, при определенных условиях могут поглощаться клетками. Мембрана липосомы может сливаться с клеточной мембраной, что приводит к внутриклеточной доставке их содержимого. Липосомы могут использоваться для транспортировки как гидрофильных, так и гидрофобных лекарственных веществ.

В зависимости от липидного состава, поверхностного заряда и размеров изменяются физико-химические свойства липосом и их биофармацевтические характеристики - такие, как скорость клиренса с участка инъекции и из плазмы крови, доставка к органу-мишени. Липосомы различного липидного состава включают в себя разное количество лекарственного вещества. Степень включения лекарственных веществ в липосомы зависит от строения, размеров, заряда, липидного состава липосом, а также от физико-химических свойств самих лекарственных веществ. Попав в организм, липосомы под воздействием различных систем разрушаются, высвобождая содержимое. В связи с этим возможность использования липосом в качестве носителей лекарств в значительной степени определяется быстротой разрушения липосом в организме.

На терапевтическую активность липосом как средства доставки лекарственного вещества большое влияние оказывают ее размер, строение липидного слоя и соотношение лекарственное вещество-липид. От размеров липосом и продолжительности их обработки ультразвуком зависят концентрация лекарственных веществ, включенных в них, и их распределение в организме. Вещество, заключенное в липосомы, защищено от воздействия ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических жидкостях.

Преимуществом наночастиц как лекарственной формы является постепенное высвобождение лекарственного вещества, инкорпорированного в них, что увеличивает время его действия. Этот эффект наблюдался у препаратов ДОФА, инулина, цефазолина. Степень же фармакологического действия лекарственных веществ зависит от химического состава липосом. Одно из важных свойств липосом (как и других наночастиц) - соотношение размеров наночастиц и диаметра пор капилляров - стало основой для создания эффективных антираковых препаратов.Так как размер наночастиц больше диаметра пор капилляров,их объем распределения ограничивается областью введения. Например, при внутривенном введении они не выходят за пределы кровотока, то есть плохо проникают в органы и ткани. В результате резко понижается токсическое действие субстанции, ассоциированной с наночастицами. Это свойство послужило основой для направленной доставки химиотерапевтических препаратов в опухоли и очагивоспаления. Так как капилляры, снабжающие эти области кровью, как правило, сильно перфорированы, то наночастицы будут накапливаться в опухоли. Данное явление получило название - пассивное нацеливание.

Таким образом, существуют две причины, вследствие которых липосомальные препараты антиканцерогенных субстанций очень эффективны: уменьшение токсичности и пассивное нацеливание. Доказано, что липосомальные препараты обладают более пролонгированным действием, они менее токсичны, чем растворы, так как в меньшей степени накапливаются в органах, тогда как в крови их концентрация выше. Липосомы в незначительном количестве проникают в миокард и скелетные мышцы, вероятно, вследствие особенностей строения эндотелия этих органов. Они не поступают в систему органов выделения и поэтому не подвергаются гломерулярной фильтрации.

Использование липосом позволяет изменять фармакокинетику включенных в них веществ - скорость удаления зоны введения и из крови, распределение и перераспределение в органах и тканях, эффективность доставки к определенным тканям и органам. Уменьшение токсичности в случае использования липосомальных препаратов дает возможность повысить дозу беззаметных токсических эффектов. В результате получают качественно новые результаты при лечении липосомальными препаратами. В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке появилось несколько липосомальных противораковых препаратов: “Даунозом” (Daunoxome, Nexstar Pharmaceutical, USA), “Доксил” (Doxil, Sequus Pharmaceutical, USA),.

“Келикс” (Caelyx, Schering-Plough, USA),“Липодокс” (ЗАО “Биолек”, Харьков, Украина). В Государственной академии тонкой химической технологииим. М. В. Ломоносова (Москва) разрабатывается липосомальная форма антипаркинсонического препарата - ДОФА. При использовании традиционных лекарственныхформ ДОФА на 80 % декарбоксилируется в кровотоке, что снижает его эффективность и приводит к серьезным побочным явлениям. В липосомах же ДОФА не доступен для ферментативной деструкции. Доказана лучшая доступность мозга для липосомальных препаратов ДОФА. Уменьшением объема распределения и, следовательно, увеличением концентрации ДОФА в кровотоке объясняется существенное увеличение проникания его через гематоэнцефалический барьер.

Липосомы, как и другие наночастицы, довольно быстро захватываются ретикулоэндотелиальной системой (РЭС). Это происходит вследствие взаимодействия липосом с белками плазмы - опсонинами. Опсонины «метят» лекарственные средства и делают их мишенями для клеток РЭС. С увеличением времени их циркуляции еще больше повышается эффективность липосомальных препаратов. Было предложено модифицировать поверхность полимерами с гибкой гидрофильной цепью, например полиэтиленгликолем (ПЭГ). Для этого используются специальные модифицированные липиды, например фосфатидилэтаноламин (ФЭА), конъюгированный с ПЭГ. Очень эффективны липосомы для препаратов, мишенью которых являются клетки РЭС, так как именно эти клетки интенсивно поглощают наночастицы. Такая ситуация складывается при внутриклеточной микробной инфекции и при вакцинации. Доказано, что доставка амфотерцина в непосредственно зараженные клетки приводит к прекрасным результатам при системных грибковых инфекциях, висцеральном лейшманиозе. С этой целью применяют такие препараты, как AmBiosome, ABLC, Amphocil.

В случае использования липосомальных вакцин иммунный ответ усиливается вследствие того, что антигены, ассоциированные с липосомами, попадают непосредственно в антигенрепрезентирующие клетки. Кроме антигена (вирусный капсид), в липосому включают белки, способствующие слиянию мембран липосом и клеток, например гемагглютинин вируса гриппа. Для таких препаратов часто применяют термин «виросомы». Использование липосом дает возможность конструировать поливалентные вакцины: например, против нескольких видов гриппа (сингапурский, пекинский и Йамагата),гепатита А и В, дифтерии, столбняка. В Швейцарии одобрено несколько таких вакцин.

Еще одной областью применения липосом становится генная терапия, при которой важна адресная доставка в нужный тип клеток. Липосомы в данном случае не только защищают генетический материал от нуклеаз, но и выступаюткак инициаторы эндоцитоза. Известно, что основным процессом механизма действия виросом является слияние мембраны с мембраной эндосомы, происходящее под влиянием гемагглютинина. При этом содержимое липосомы попадает в цитозоль, то есть избегает липосомальных ферментов. Именно этот путь считается предпочтительным для липосом, нагруженных генетическим материалом. В качестве «молекулярного адреса» наиболее часто выбирают иммуноглобулины, имеющие соответствующие мишени на целевых клетках.

Использование липосом для органо- и органеллоизбирательной или преимущественной доставки лекарственных веществ и субстратов клеточного может в значительной степени изменить фармакокинетику и эффективность терапевтического действия. Основным недостатком липосом как лекарственной формы – невысокая стабильность при хранении.

Такого недостатка лишены полимерные наночастицы, имеющие практически те же области возможного применения. Используются следующие виды биодеградирующих и биосовместимых полимеров, пригодных для получения наночастиц:

- Синтетические полимеры: поли(алкилцианоакрилат), поли(алкилметилакрилат), поли(стирен), поли(винилпиридин), поли(капролактон), полимолочная кислота;

- Природные полимеры: альбумин, казеин, желатин, альгинат, хитозан, этилцеллюлоза.

Но в отличие от липосом полимерные наночастицы состоят из менее безопасного материала, чем фосфолипиды. Этим в основном сдерживается их продвижение в качестве лекарственной формы.

Производные фуллерена в настоящее время также рассматриваются в качестве перспективных транспортных системы для целевой доставки лекарств. Они имеют хорошую биосовместимость и низкую токсичность. В настоящее время их исследуют как носителей противовирусных препаратов, антибактериальных препаратов (Escherichia coli, Streptococcus, Mycobacterium), препаратов для фотодинамической терапии рака, антиоксидантов и антиапоптозных препаратов для лечения бокового амиотрофического склероза и болезни Паркинсона.

Известно, что лекарственные вещества различаются по своим фармакокинетическим свойствам. Некоторые из них имеют идеальные характеристики для всасывания по мере прохождения по ЖКТ, тогда как для других это представляет большую проблему. Напомню, что биофармацевтическая система классификации (Biopharmaceutical Classification System), принятая FDA в 1995 г., подразделяет все лекарственные вещества в зависимости от их растворимости и проницаемости в кишечнике. К группе веществ I класса относятся препараты с высокой растворимостью и проницаемостью, и именно они хорошо всасываются при пероральном применении. Все другие вещества (классы II–IV) характеризуются либо плохой растворимостью, либо низкой проницаемостью, либо сочетанием обоих свойств. Именно препараты этих групп имеют проблемы с биодоступностью при приеме per os.

Для перорально применяемых лекарственных средств (таблетки, драже, капсулы) существует возможность изменения скорости выделения лекарственного вещества, места выделения по ходу желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и даже длительности нахождения в определенной зоне ЖКТ, что в итоге будет определять скорость всасывания, степень прохождения через систему воротной вены и динамику концентраций в крови.

Для препаратов I класса БКС остро стоит задача исключения пиков концентрации в крови. Еще в 1980-х гг. исследователи поняли необходимость разработки систем для равномерного (flat) профиля выделения препарата в просвет ЖКТ, что предупреждает развитие побочных эффектов, связанных с высокими, пиковыми концентрациями препарата Это достигается созданием таблеток с регулируемой скоростью выхода препарата в просвет ЖКТ. Примером может служить новая лекарственная форма известного сердечно-сосудистого препарата нифедипин (Procardia XL, Pfeizer). Раствор нифедипина помещен в капсулу, из которой равномерно выделяется за счет осмотического поступления жидкости внутрь капсулы (oral osmotic – OROS). В 1990-х гг. подобная OROS-система была использована, например, для антимускаринового препарата оксибутинина хлорида (Ditrophan XL, Ortho-McNeil), применяемого при гиперактивности мочевого пузыря, или психостимулятора метилфенидата (Concerta, ALZA), применяемого при состояниях с дефицитом внимания. Использование OROS-технологии позволило предупреждать развитие ощущения сухости во рту, которое довольно типично при назначении обычных таблеток оксибутинина [9, 10]. В случае с метилфенидатом удалось повысить скорость выделения препарата с целью преодоления развития толерантности к нему.

Для введения веществ, плохо растворимых в воде или плохо проникающих через стенку ЖКТ, были разработаны L-OROS-системы. В дополнение к технологии осмотического насоса (OROS) была разработана технология Геоматрикс (Geomatrix, SkyePharma), основанная на использовании нескольких слоев покрытия для таблетки с барьером из высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC). В центре такой таблетки находится активное вещество (вещества), покрытое одним или более слоем полимера, контролирующего скорость диффузии лекарственного вещества. Таблетки с различными скоростями выделения нескольких действующих веществ могут быть изготовлены с использованием химических компонентов, отличающихся по скорости набухания, гелеобразования или распада. Во время растворения набухающий барьер утолщается, но не разрушается, тогда как разрушающийся барьер, постепенно распадаясь, открывает внутреннее ядро таблетки, что приводит к контролируемому выделению действующего вещества. Технология Геоматрикс была использована при создании новых лекарственных форм препаратов, которые ранее использовались только в виде быстро распадающихся таблеток. К ним относятся дилтиазем HCl, (Dilacor XR, Watson Labs), пароксетин (Paxil CR, GlaxoSithKline) и натриевая соль диклофенака (Voltaren XR, Novartis).

Другая лекарственная форма – сфероидальная система для орального применения (SODAS, Elan) – была создана с использованием частиц с контролируемым выходом лекарства. Технология SODAS может быть настроена на немедленный выброс препарата, на длительное и на пульсовое выделение. Технология основана на использовании шарообразных частиц диаметром 1–2 мм, которые содержат действующее вещество и которые покрыты лекарствоспецифичным полимером, обеспечивающим контролируемый выход. Полимеры могут быть водорастворимыми или нерастворимыми и образовывать мембрану вокруг каждой сферы, определяя скорость выделения лекарственного вещества. Контролируемое выделение начинается тогда, когда растворимый полимер смывается в среду, жидкость входит в ядро сферы, растворяет его, после чего лекарство начинает диффундировать. Технология SODAS была использована для разработки новых лекарственных форм таких препаратов, как дилтиазем (Cardize LA, Bioavail), метилфенидат (Ritalin LA, Novartis) и морфина сульфат (Avinza, Ligand). Надо подчеркнуть, что основным ограничением всех типов таблеток с контролируемой скоростью выхода препарата в просвет остается условие выхода основной дозы (лучше всей дозы) за время прохождения через желудок и тонкий кишечник (около 4–5 часов), так как в толстом кишечнике скорость всасывания значительно ниже.

Среди факторов, влияющих на всасывание препаратов, особое значение имеет не только сравнительная площадь поверхности (ее мы изменить не в силах), но и время прохождения пищевого комка или лекарства через данный участок ЖКТ, так называемое окно всасывания (absorbtion window).

Биодоступность препарата, преимущественно всасывающегося в верхних отделах ЖКТ, будет зависеть от факторов, изменяющих время прохождения пищи или препарата. К примеру, после приема пищи время опорожнения желудка увеличивается, что удлиняет удержание препарата над окном всасывания, и в результате возрастает его биодоступность. Известна способность ряда компонентов пищи – жиров, некоторых аминокислот и пептидов тормозить опустошение желудка и перистальтику кишечника. Способом улучшить всасывание препарата может быть «фиксация», задержка таблетки с контролируемой скоростью выделения действующего начала над окном всасывания. Это может быть применимо к препаратам типа Ацикловир, Каптоприл, Фуросемид, Метформин, Габапентин, Леводопа, Баклофен, Ципрофлоксацин.

Одним из направлений является создание системы для длительного нахождения в желудке (без пищи), которая была бы безопасной и эффективной, – gastroretention. Один из подходов основан на использовании микрочастиц с биоадгезивными свойствами, которые нередко обладают и способностью плавать на поверхности содержимого желудка. Микрочастицы часто покрыты хитозаном, который за счет положительного заряда связывается с элементами слизистой оболочки. Другим способом задержки препарата является использование капсул, разбухающих в желудке до 15–20 мм в диаметре и постепенно выделяющих препарат. При этом такие болюсы не покидают желудок даже после окончания желудочной фазы пищеварения, так как диаметр отверстия пилорического сфинктера не превышает 15 мм.

Всасываемость препаратов с плохой проницаемостью в кишечнике может быть улучшена добавлением усилителя всасывания. К ним относятся вещества, которые временно модифицируют межклеточные соединения (tight junctions) между эпителиальными клетками кишечных ворсинок. Интересно, что многие сурфактанты могут увеличивать биодоступность. Это особенно применимо к полярным веществам, к которым принадлежат белки и пептиды.

В настоящее время проводится изучение и других систем доставки препаратов, например многокомпонентной системы, которая сочетает pH-чувствительные свойства и специфическую биодеградабельность для доставки метронидазола в толстый кишечник. В этой новой системе микросферы хитозана были получены из эмульсии жидкого парафина в качестве наружной фазы и раствора хитозана в уксусной кислоте в качестве дисперсной фазы. Хитозановые микросферы были микроинкапсулированы внутрь микросфер из Eudragit (Pharma Polymers), образуя таким образом мультирезервуарную, pH-чувствительную систему. В экспериментах на крысах лекарственное вещество не выделялось в кислой среде, однако выходило в толстой кишке, указывая на подверженность хитозанового матрикса воздействию ферментов кишечника.

Таким образом, биофармацию можно определить как экспериментальную и теоретическую основу для разработки лекарственных препаратов оптимального состава обеспечивающего необходимую терапевтическую эффективность и безопасность. Учитывая физико-химические свойства вспомогательных веществ, с использованием специальных технологических приемов, можно скорректировать степень и скорость процессов всасывания лекарственного вещества, скорость его распределения в тканях и выведения, добиваться пролонгации действия, регулировать в заданном направлении биодоступность препарата. Все это дает возможность на основе одного и того лекарственного вещества создавать более эффективные и менее токсичные лекарственные формы.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. А. И. Тихонов, Т. Г. Ярных, И. А. Зупанец и др. О. С. Данькевич: Биофармация: Учеб. для студ. фармац. вузов и фак. /Под ред. А. И. Тихонова.— Х.: Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2003.— 240 с

2. Т. Г. Хоружая, В. С. Чучалин. Биофармация – научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов: Учебное пособие. – Томск: Лабора-тория оперативной полиграфии СибГМУ, 2006. − 75 с.

3. Багирова В. Л., Киселева Г. С., Тенцова А. И. Методические указания по разработке теста «Растворение» на индивидуальные препараты // Фарматека.-1997.— № 1.— С. 39—40.

4. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия.— М.: Юниверсум Паблишинг, 1997.— 530 с.

5. Викторов А. П., Передерий В. Г., Щербак А. Г. Взаимодействие лекарств и пищи.— К.: Здоровье, 1991.— 240 с.

6. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. – М.: Высшая школа, 2000. − С. 99-122.

7. Государственная фармакопея СССР. ХI издание. Вып. 2. – М.: Медицина, 1990. – С. 145-146.

8. Муравьѐв И. А. Технология лекарств. В 2-х томах. – 3 изд. – М.: Медицина, 1980. - 704 с.

9. Ивлева А. Я. Достижения фармацевтической медицины // Медико-фармацевтический вестник. – 1996. - № 2. – С. 5 - 10.

10. Мешковский А. П. Всеобщая декларация прав человека спустя полвека: пра-ва человека и здоровье // Фарматека. - 2001. - № 4. – С. 52-55.

11. Мешковский А. П. Надлежащая лабораторная практика (GLP): Сравнитель-ный анализ международных и российских требований // Фарматека. - 2001. - № 7. – С. 11 - 17.

12. Мешковский А. П. Надлежащая клиническая практика (GСP): международные и отечественные стандарты // Фарматека. - 2001. - № 12. – С. 3 - 10.

13. Новые подходы к проведению клинических испытаний и регистрации ле-карств // Фарматека. - 2001. - № 8. – С. 3 - 6.

14. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии Под ред. Ю.Б. Белоусова. – Москва:Бионика, 2002. − 368 с.

15. Стефанов А. В., Мальцев В. И. Биоэтические проблемы клинических испытаний лекарственных средств // Еженедельная аптека (Киев). - 2001. - № 38. – С. 8 - 9.

25. Стандарт отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных кли-нических испытаний в Российской Федерации». Утверждѐн Минздравом РФ от 29 декабря 1998 г.

26. Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика»

27. Приказ ФА по техническому регулированию и метрологии «232-ст от 27.09.2005

28. Сѐмкина О. А. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов). Обзор // Хим.-фарм. журнал. 2005. - № 9. – С. 45-48

29. Методические указания по спецкурсу «Биофармация» для студентов фарма-цевтических институтов и факультетов // Под ред. А. И. Тихонова. - Харьков, I986. - 92 с.

30. Георгиевский Г. В., Гризодуб А. И., Пиотровская А. Г. О применении тестов «Распадаемость» и «Растворение» для контроля качества дозированных лекарственных форм // Фармаком.— 1994.— № 5/6.— С. 28-40.

31. В. И. Мальцев, А. П. Викторов А. П. Коваленко и др. - Изучение биоэквивалентности лекарственных средств как одного из видов клинических испытаний / // Укр. мед. часопис.-1999.— № 1.— С. 77—80.

32. Каркищенко Н. Н., Хоронько В. В., Сергеева С. А., Каркищенко В. Н. Фармакокинетика.— Ростов н/Д.: Феникс, 2001.— 383 с.

33. Киселева Г. С. Биоэквивалентность и качество лекарственных средств // Провизор.— 1998.— № 4.— С. 43—45.

34. Киселева Г. С. Биофармацевтическая оценка качества лекарств // Фармац. вестн.— 1998.— № 8.— С. 21.

35. Методические указания «Проведение качественных исследований биоэкви-валентности лекарственных средств». М.: МЗ РФ, 2004.

36. А. П. Каплун, Ле Банг Шон, Ю. М. Краснопольский, В. И. Швец: Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ // Вопр. мед. химии.— 1999.— № 1.- С. 42-46.

37. Лоуренс Д. П., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: В 2 т.- М.: Медицина, 1993.— Т. 1.- 640 с.; Т. 2.— 672 с.

38. Маркевич А. Клиническая хронофармакология. Значение биоритмов в терапии // Новости фармации и медицины.— Польфа.— 1994.-№ 6.- С. 130—137.

39. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2-х т. Т. 1.- 14-е изд., перераб., испр. и доп., стер.— М.: ООО «Новая Волна», 2000.

40. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов.-М.: Минздрав РФ, 2001.— 26 с.

41. Мешковский А. П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов// Фарматека.-1998.— № 3.— С. 3—7.

42. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н. А. Ляпунова, В. А. Загория, В. П. Георгиевского, Е. П. Безуглой.- К.: Морион, 1999.— 896 с.

43. Оболенцева Г. В., Чайка И. В., Васильченко Е. А. Классификация лекарственных форм, их значение в медицине. Лекарственные формы нового поколения. Биофармацевтические аспекты // Технология и стандартизация лекарств.— Х., 1996.— С. 286-316.

44. Оборотова Н. А. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов // Хим.-фармац. журн.— 2001.— № 4.— С. 32—38.

45. «Растворение» // Ведомости Фармакопейного комитета.— 1998.-№ 2.— С. 7—9.

46. Н. А. Чикинева, З. С. Смирнова, О. Л. Орлова и др. Создание и изучение липосомальной лекарственной формы цифелина /. // Хим.-фармац. журн.— 2001.— № 8.— С. 34—35.

47. Тихонов А. И., Ярных Т. Г. Технология лекарств: Учеб. для фармац. вузов и фак.: Пер с укр. / Под ред. А. И. Тихонова.— Х.: Изд-во НФАУ; Золотые страницы, 2002.— 704 с.

48. Холодов Л. Е., Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика.— М.: Медицина, 1985.-464 с.

49. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств"

50. E. Meehan et al. A microinfusor device for the delivery of therapeutic levels of peptides and macromolecules / // J. Control. Releas.— 1996.-Vol. 46.- P. 107-316.

51. Consultative Document. Interchangeable multy — source pharmaceutical

products WHO draft guideline on marketing authorization requirements //WHO Drug Information. 1994.— 8(2): 71—83.

52. FIP guidelines for dissolution Testing of solid oral Products // Final Draft.- Pharmacopeial Forum.- 1995.— Vol. 21.— № 5.— S. 1371-1379.

53. M. Sugimoto et al. Improvement of dissolution characteristics and bioavailability of poorly water-soluble drugs by novel cogrinding method using water-soluble polymer // Int. J. Pharm.— 1998.— Vol. 160.— P. 11—19.

54. R. Guy et al. Investigation of bioavailability and bioeguivalence. The rules governing medicinal products in the European Community // 1992.— III.— P. 149—168.

55. Iontophoresis: electrorepulsion and electroosmosis //J. Control. Release.-2000.— Vol. 64.— P. 129—132.

55. Jackson K., Young D., Pant S. Drug-excipient interactions and their affect on absorption // Pharmaceutical science and technology today.-2000.- Vol. 3.— No. 10.— P. 336—345.

56. Li pinski C., Lombardo F., Dominy B., Feeney P. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and permeability in drug discovery and development settings //Adv. Drug. Deliv. Rev.— 1997.— Vol. 23.— P. 3—25.

57. Martindale. The Extra Pharmacopeia.— London: Pharm. Press, 1982.-2025 p.

58. Microfabricated microneedless; a novel approach to transdermal drug delivery / S. Henry et al. // J. Pharm. Sci.— 1998.— Vol. 87.— P. 922-925.

59. Muller B. W. (Hrsg.). Suppositorien. Pharmakologie, Biopharmazie und Galenik rektal und vaginal anzuwendender Arzneiformen.- Stuttgart: Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, 1986.

60. Multisource (genetic) pharmaceutical products: guidelines on registration

requirements to establish interchangeability // WHO Technical Report series, 1992.— № 863.— P. 114—154.

61. Naik A., Kalia Y.N., Guy R. Transdermal drug delivery: overcoming the

skin’s barrier fuction // Pharmaceutical science and technology today.-2000.- Vol. 3,— N 9.— P. 318—326.

62. Notari R. E. Biopharmaceuticas and Clinical Pharmacokineticas (An Introduction).- 3. Aufl.— New York; Basel: Marcel Dekker Inc., 1980.

63. Notari R. E. Biopharmaceuticas and Clinical Pharmacokineticas (An Introduction).— 3. Aufl.— New York; Basel: Marcel Dekker Inc., 1980.

64. Panchagnula P., Thomas N. Biopharmaceutics and pharmacokinetics in drug research // Int. J. Pharmac.— 2000.— P. 131—150.

65. FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000

66. FDA, Electronic Orange Book. 23th Edition, 2003

67. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).